特发性全面性癫痫患儿中央执行网络的静息态fMRI研究

曾珍，张体江

功能连接网络可以通过来自不同大脑区域的血氧水平依赖性功能MRI信号之间的时间相关性来计算[1-2]。功能连接网络的分析为评估健康和患病大脑的网络异常提供了新的途径[3]。中央执行网络(central-executive network，CEN)是与执行功能相关的高级认知网络，其在执行功能中起着关键作用，例如目标导向行为、冲动以及工作记忆信息等的维护和操纵，其核心组成脑区包括背外侧前额叶皮质和后顶叶皮质[4]，执行功能受损一般与认知能力下降相关。执行功能障碍在癫痫的几种综合征中普遍存在，例如起源于额叶或颞叶的局灶性癫痫。此外，在一项使用图论对颞叶癫痫患者的认知测试分数进行的研究中，心理灵活性和快速设置转换测试(Trail Making TestB)构成了测试网络中的一个中心枢纽，暗示其他测试结果相对可能与其相关[5]。根据这一概念，普遍的认知问题，如记忆障碍，可能是由CEN的中断直接引起的，也可能是由作为中介的行为执行功能障碍间接引起的[6]。

特发性全面性癫痫(idiopathic generalized epilepsy,IGE)是一组以广泛的全身性棘波或多棘波为特征的癫痫疾病，这一术语在2017年国际抗癫痫联盟(ILAE)的分类中归属为遗传性全面性癫痫中的一个独特亚组。IGE患者出现学习障碍(尤其是注意力不集中)、学习困难(即使智商正常)和精神共病的风险增加[7]。Loughman等[8]系统综述了自1989年以来发表的26项同行评审的病例对照研究的认知功能，结果表明，除视空间思维能力外，IGE患者一般认知能力、语言和语义记忆测试、流体智力、长期存储和检索、认知处理速度及短期/工作记忆均显著低于正常对照组；IGE患儿智力残疾或“边缘”认知能力的累积发生率高达25%，是一般人群的两倍多，上述影响见于所有亚型IGE患者[9]。有研究表明，对这些高阶控制过程的破坏可能是精神病理学的一个关键方面[10]。本研究拟基于静息态功能磁共振(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)采用独立成分分析方法(independent component analysis,ICA)探讨IGE患儿高级认知网络—中央执行网络的功能连接是否存在异常，以及其与病程、智商(intelligence quotient,IQ)之间的相关性，以期为IGE患儿的认知功能障碍提供影像学证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

IGE组：选取遵义医科大学附属医院2014年1月至2016年9月收治的IGE患儿24例，年龄7～16岁、平均(11.33±2.91)岁，受教育程度2～10年、平均(5.30±2.75)年。正常对照组：28名健康儿童及青少年，年龄8～17岁、平均(11.93±2.39)岁，受教育程度2～11年、平均(6.28±2.52)年。两组受试对象均为右利手。IGE组所有患儿均于检查当日采用中国-韦氏儿童智力量表行智力测试(量表适用于6～17岁)。

IGE组纳入标准：(1)参照2010年ILAE癫痫及癫痫综合征分类方法确诊为IGE者；(2)患儿及监护人知情同意，能配合MRI检查和智力测试者；(3)头动平移小于2 mm，头部旋转不超过2 °者。排除标准：(1)MRI扫描过程中入睡者；(2)结构性或代谢性癫痫者；(3)伴有其他神经精神疾病者；(4)头动平移超过2 mm或头部旋转超过2 °者。

正常对照组纳入标准：(1)年龄6～18岁；(2)无外伤及手术史；(3)无神经精神疾病史；(4)无幼时高热惊厥、颅内感染以及其它可能影响脑结构与功能的疾病；(5)本人及监护人知情同意，能配合完成MRI检查；(6)颅脑MRI常规检查正常。

1.2 检查方法

MRI检查采用美国GE 3.0T HDxt型超导MR扫描仪、8通道头部线圈。颅脑MRI常规检查包括液体衰减反转恢复序列(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)以排除颅内器质性病变，T2-FLAIR扫描参数：TR/TE=7 500/140 ms，TI：2 100 ms，FA=90 °，FOV：240 mm×240 mm，矩阵：288×244，层厚：5.0 mm，间隔：1.5 mm，层数：20，激励次数：1。扫描层面平行于胼胝体前后联合联线。扫描时间：3 min。静息态fMRI：采用单次激发梯度回波-平面回波成像技术，扫描参数如下：TR/TE=2 000/30 ms，FA=15 °，FOV：240 mm×240 mm，矩阵：64×64，层厚：4.0 mm，间隔：0 mm，层数：33，激励次数：1，采集210个时相。扫描时间：7 min。

1.3 图像后处理

1.3.1 rs-fMRI数据预处理

基于MATLAB 2012a 平台采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)数据分析软件包、rs-fMRI数据处理软件DPARSFA V4.0[Data Processing Assistant for Resting-State fMRI Advanced(http://rfmri.org/DPARSF)]对数据进行批量处理。

主要步骤如下：(1)数据格式转换是采用DPARSFA V4.0将所有受试者原始数据DICOM格式转换为nii/img格式；(2)去除前10个时间点数据，以排除磁场未达稳态、磁场不均匀及受试者对环境的不适造成的干扰，每例受试者保留后200个时间点数据行后续分析；(3)时间层校正：做时间尺度校正以保证一个volume内所有体素获取的时间在理论上是一致的；(4)头动校正：排除三维平移超过2 mm、三维旋转超过2 °的受试者数据；(5)空间标准化：将受试者的空间数据对齐到同一个标准空间(montreal neurological institute模板，MNI模板)以解决不同受试者脑形态差异和扫描空间位置不一致的问题，从而在标准空间行基本提示的统计比较(重采样分辨率为3 mm×3 mm×3 mm)。(6)平滑：使用6 mm×6 mm×6 mm半高全宽高斯核对数据行空间平滑。

1.3.2 独立成分分析

本研究基于Informax ICA算法应用GIFT V3.0(http://icatb.sourceforge.net/)软件包，根据Allen等[11]文献报道，采用组信息指导的独立成分分析方法(group independent component analysis,GICA)将预处理后的数据分解成75个空间独立成分(independent components,IC)。高阶ICA方法得到的IC与已知的解剖和功能分割一致。fMRI数据进行级联，通过2步主成分降维，运行20次ICA(ICASSO)以保证输出成分的稳定性。对得到的平均组成分应用GICA3重建到单个被试。每一个重建后的成分均由反应空间成分功能连接的Z图和与之相对应的时间序列(time courses,TC)组成。本研究采用Allen等学者提出的方法，以其提供的28个成分T图为模板，对本研究所得的75个成分以多重空间回归分析方法，按照最大空间相关原则挑选出与模板相关系数最高的成分作为本研究的2个感兴趣网络，本研究从上述T图中挑选了代表CEN的子网络(2/28)，详见图1。

图1 正常对照组CEN(左侧CEN、右侧CEN)的空间分布图

1.4 统计学方法

静息态功能网络连接的统计分析挑选出IGE组和对照组2个IC，采用SPM 8软件包对左CEN、右CEN进行单样本t检验 (P<0.05，FWE校正，体素值>20)对每组数据进行分析，再使用双样本t检验分析组间网络内功能连接差异 (P<0.05,FDR校正，体素值>20)。

采用皮尔逊相关分析(Pearson correlation)分析IGE组CEN功能连接差异的脑区与临床变量(病程、IQ)是否存在相关性(P<0.05，未校正)。

2 结果

2.1 人口统计学资料

IGE组与正常对照组在性别、年龄及受教育程度等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结果详见表1。

表1 IGE组与正常对照组人口统计学资料比较

2.2 静息态脑网络

本研究基于Allen等学者的报道中与CEN子网络相匹配的空间模板，以自动匹配及最大空间相关原则选择2个感兴趣成分(对应空间图参见图1，P< 0.05,FEW校正)。CEN包括2个成分，即左侧CEN对应Allen-IC34；右侧CEN对应Allen-IC60。

2.3 IGE患儿静息态CEN功能连接分析

与正常对照组比较，IGE组右侧CEN功能连接降低的脑区包括右侧枕中回及颞中回；功能连接增高的脑区包括右侧顶下缘角回、右侧角回及缘上回。IGE组左侧CEN功能连接降低的脑区包括左侧颞中回、颞下回及枕中回，功能连接增高的脑区包括左侧顶下缘角回、左侧角回、缘上回及左侧顶上回(表2)。相关性分析显示左侧角回功能连接强度与IQ呈正相关(图2)。

注：A为左侧CEN功能连接增高脑区，B为左侧CEN网络内左侧角回平均连接强度与言语IQ相关分析；Mean connectivity strength为平均连接强度，Verbal IQ为言语IQ，left angular为左侧角回。图2 IGE组左侧CEN的空间分布图及功能连接改变脑区内的平均强度与言语IQ的相关分析图

表2 IGE组CEN功能连接异常脑区

3 讨论

本研究通过比较IGE组和正常对照组之间的静息态CEN，发现IGE组CEN内脑区的功能连接改变。其次，探究IGE组CEN异常是否与认知功能存在相关性，发现左侧角回功能连接与言语智商之间存在相关性。基于上述发现，本研究着重讨论CEN核心脑区功能连接异常的意义。

本文通过rs-fMRI研究IGE患儿CEN功能连接的变化,发现IGE患儿右侧CEN功能连接降低的脑区包括右侧枕中回及颞中回；功能连接增高的脑区包括右侧顶下缘角回、右侧角回及缘上回。IGE组左侧CEN功能连接降低的脑区包括左侧颞中回、颞下回及枕中回，功能连接增高的脑区包括左侧顶下缘角回、左侧角回、缘上回及左侧顶上回。相关性分析发现左侧角回功能连接与言语智商呈正相关。

枕中回为视感觉皮层，参与处理视觉信息；光刺激可诱发某些IGE患者的癫痫发作，有研究报道，IGE和光阵发性反应患者的枕部轴向和径向扩散率发生变化[12]。Lin等[13]报道，有光敏性的青少年肌阵挛型癫痫患者的枕叶皮质灰质体积降低，但在无光敏性的患者中未发现降低。上述关于IGE患者视感觉皮层结构研究的结果表明，IGE患者视感觉皮层存在结构异常，本研究亦发现IGE患者视感觉皮层功能连接增加，但本研究未对光敏性和非光敏性IGE患儿进行细分，未来可对光敏性和非光敏性IGE患儿进行结构-功能耦合研究，进一步探究结构与功能异常的关系，以检测IGE患者视感觉皮层结构与功能异常的关系，以及是否与光刺激诱发的癫痫有关。

CEN的核心脑区主要包括背外侧前额叶、顶下小叶及背外侧前扣带回等，它对有效维持和掌控工作记忆的信息以及对目标导向行为的判断和决策至关重要。顶下小叶包括角回和缘上回。本研究结果发现，双侧顶下缘角回、角回、缘上回及左侧顶上回功能连接增高。顶下小叶在行动识别、抓取和操纵方面发挥了核心作用，即顶下小叶可能有助于大脑对事物进行分类和标记，这是形成概念和抽象思考的先决条件[14]。角回位于多个感觉运动处理流(例如躯体运动、听觉及视觉)之间的连接处[15-16]，是一个跨模态的聚合区或“枢纽”，它结合和整合与各种感觉运动模态相关的语义特征[17]，将同一概念的不同语义特征绑定在一起，从而能够有效访问任务相关特征。此外，角回与额叶、颞叶及顶叶其他脑区(如缘上回)之间存在广泛的纤维束连接。因此，角回被认为是一个传递及整合各种形式、加工处理信息的重要中继站，其主要与语义加工、阅读理解、记忆检索及视空间注意力等高级认知功能有关[15]，且上述功能具有明显的偏侧性(左侧)，右侧角回对语义也很敏感，但其作用比左侧角回弱。本研究发现，左侧角回功能连接强度与言语智商呈正相关，与之前的研究相符，为IGE患者语义加工及阅读理解等认知功能与左侧角回的关系提供了影像学依据。基于颞叶癫痫患者执行功能障碍与大脑结构的关系研究中的可喜发现[18]，未来可采用如词语流畅性实验、数字广度及Stroop Test等针对执行功能评估的专业量表，更加深入评估CEN异常与IGE患者执行功能障碍之间的关系。缘上回虽不是主要的语言功能脑区，但与角回一起共同参与语义的加工。Zhang等[19]的研究表明，广泛性棘波发放时CEN网络内功能连接普遍降低，外侧顶叶皮质广泛性棘波发放期间BOLD信号传导的减少与脑电图放电的持续时间呈线性关系[20]，表明CEN可能在广泛性棘波发放的起源及传播中扮演着重要角色。本研究中IGE患儿CEN网络内双侧角回及缘上回等功能连接增高，也许是对广泛性棘波发放及传播过程所致损害的功能代偿。

本研究存在局限性。首先是癫痫患儿的样本量不够大，无法进行4种亚型的细分，亦未对用药与否、用药时间及用药种类等因素进行亚组细分。其次，这是一项横断面研究。未来，将增加样本量，对亚组细分并进行纵向临床研究，这可能有助于更深层次理解IGE的神经机制改变。