利格列汀联合甘精胰岛素治疗老年2 型糖尿病合并高血压的疗效与安全性

2022-12-25俞旭波沈群

药品评价 2022年19期

俞旭波，沈群

1.上饶卫生学校附属医院，江西上饶 334600；2.江西省人民医院，江西南昌 330006

大型横断面研究［1］显示：我国30 岁以上人群2 型糖尿病患病率达11.6%，糖尿病前期患病率更达50.1%。2 型糖尿病导致的长期高血糖毒性可能导致患者出现心脑血管和微血管的一系列并发症，严重影响患者生活质量，合并高血压时疾病进展更将加快［2-3］。对此类患者，血糖控制是防治并发症的主要手段，因此寻求更多有效、安全的降糖方案有关键意义。

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制剂利格列汀是一种较新的降糖药，其药理作用为葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌，并可同时抑制胰高血糖素分泌［4-5］。该药于2011 年起先后在美国、加拿大和日本上市，2013 年正式于我国上市。利格列汀适用于几乎所有的2 型糖尿病患者，能有效降糖，服用方便，因其独特的代谢方式，即使用于慢性肾功能衰竭患者时也无须减量［6-7］。该药在我国使用的临床经验较少，尤其是在老年人等特殊人群中的疗效与安全性报告有限。本研究纳入血糖控制不佳的老年2 型糖尿病合并高血压的患者，采用甘精胰岛素或利格列汀联合甘精胰岛素进行降糖治疗，现将疗效与安全性比较结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 患者资料

2019 年5 月至2020 年5 月，上饶卫生学校附属医院门诊招募2 型糖尿病合并高血压患者50例。纳入标准为年龄≥65 岁且符合我国“2 型糖尿病防治指南”诊断标准［8］的已采用或即将采用基础胰岛素降糖的患者；高血压诊断标准符合《中国老年高血压管理指南2019》的高血压病诊断标准［9］，即收缩压≥140 mm Hg 和（或）舒张压≥90 mm Hg。患者血糖控制不佳的定义为未用降糖药者糖化血红蛋白（HbA1c）≥9.0%或服用口服降糖药者HbA1c ≥7.0%。排除合并严重心脑血管疾病、肝肾功能严重受损、感染性疾病、激素治疗、合并严重其他疾病（如肿瘤）以及依从性差的患者。采用计算机软件产生随机数字，将患者分为试验组25 例（利格列汀+甘精胰岛素）和对照组25 例（甘精胰岛素），观察两组治疗3 个月后的生化指标及不良反应等结局的差异。所有患者均对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2 治疗方案

两组患者降糖方案：对照组使用甘精胰岛素［商品名：来得时，赛诺菲安万特（北京）制药有限公司，注册证号：S20080102，规格：3 mL∶300 单位/预填充SoloStar］进行降糖治疗，起始剂量0.2～0.8 IU·kg-1·d-1（结合胰岛素敏感性和既往用药调整），每晚22 时皮下注射，每3 天根据监测血糖值调整剂量（不超过起始剂量范围），配合规律饮食和适当锻炼，同时根据患者血糖情况适当予以其他非DPP-4 类口服降糖药（二甲双胍和/或阿卡波糖）。试验组患者在对照组的基础上，加用利格列汀（商品名：欧唐宁，上海勃林格殷格翰药业有限公司，注册证号：H20130211，规格：5 mg/片），1 片/次，1 次/d，口服。降压方案：采用氨氯地平、氯沙坦卡托普利单用或联用控制血压，剂量视患者血压变化进行调整。根据病情需要予以降脂等其他对症治疗。

1.3 观察指标

分别在治疗前和治疗3 个月后对患者进行随访观察。本研究的主要疗效指标包括空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），并观察患者治疗期间体质量指数（BMI）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）的变化，同时记录治疗期间出现的任何药物相关的不良反应。

1.4 统计学方法

统计分析采用SPSS 22.0 软件。分类变量采用百分比表示，通过χ2检验比较两组间差异；若20%以上单元格的期望计数＜5，则采用进行连续校正χ2检验；若有单元格的期望计数＜1，则进行Fisher精确检验。连续型变量采用Kolmogorov-Smirnov 进行正态性检验，若符合正态分布，采用表示，通过配对样本t检验比较试验组组内治疗前后差异、通过独立样本t检验比较两组间差异；若不符合正态分布，采用中位数和四分位数（IQR）表示，通过Wilcoxon 符号秩检验比较试验组组内治疗前后差异、通过两独立样本Mann-Whitney 秩和检验比较两组间差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线情况

治疗3 个月后，对照组有3 例患者失访，原因均为自愿退出研究。试验组男性13 例、女性12 例，中位年龄为68 岁（范围65～76 岁），糖尿病病程（12.8±7.9）年，基线FBG 为（9.0±1.6）mmol/L，基线HbA1c 为8.9%±0.8%，胰岛素剂量中位数0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖药服用比例为二甲双胍8 例、阿卡波糖7 例、二甲双胍+阿卡波糖6 例、无口服降糖药4 例；对照组男性12 例、女性10 例，中位年龄为68 岁（范围65～73 岁），糖尿病病程（11.8±8.3）年，基线FBG 为（8.2±1.5）mmol/L，基线HbA1c 为8.5%±0.7%，胰岛素剂量中位数0.4 IU/kg（IQR 0.3～0.5），口服降糖药服用比例为二甲双胍6 例、阿卡波糖9 例、二甲双胍+阿卡波糖4 例、无口服降糖药3 例。两组上述基线指标均差异无统计学意义（P＞0.05），基线可比性好。

2.2 两组患者血糖相关指标的疗效比较

试验组患者治疗后与治疗前相比，FBG、HbA1c和甘精胰岛素剂量显著降低，FINS 和HOMA-IR 显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗3个月后，试验组FBG、HbA1c 和甘精胰岛素剂量降幅和FINS增幅均显著大于较对照组（P＜0.05），但HOMA-IR两组变化幅度差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者血糖相关指标的疗效比较（）

注：t1、Z1和P1为试验组和对照组组间比较结果；t2、Z2和P2为组内比较结果。

2.3 两组患者体重、血压和血脂指标的疗效比较

治疗3 个月后，试验组患者SBP、DBP、LDL、TG 和TC 治疗前后对比呈现下降，BMI 治疗前后对比呈现上升，均差异有统计学意义（P＜0.05）；但上述指标变化幅度的试验组和对照组组间均差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者体重、血压和血脂指标的疗效比较（）

注：t1、Z1和P1为试验组和对照组组间比较结果；t2、Z2和P2为组内比较结果。

2.4 两组患者不良反应情况比较

3 个月治疗期间，试验组患者中5 例发生低血糖，并有4 例发生腹胀或腹泻；对照组患者中有3例患者发生低血糖、6 例发生腹胀或腹泻以及1 例发生恶心呕吐。两组各类不良反应发生率对比，均差异无统计学意义。见表3。

表3 两组患者不良反应比较［例（%）］

3 讨论

利格列汀是一种选择性DPP-4 抑制剂，通过抑制DPP-4 而减少胰高糖素样多肽1（GLP-1）的失活，延长GLP-1 的半衰期，从而发挥有效的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用，并抑制胰高血糖素分泌［10］。利格列汀服药后1.5 h 可达血浆峰浓度，半衰期为12 h，在剂量为5 mg/d 时无药物蓄积，口服简单方便［11］。该药代谢主要通过胆汁和肠道以原型形式代谢，仅约5%由肾脏排出，因此在肾功能严重受损的2 型糖尿病患者中也有具有良好的安全性［5,12-13］。利格列汀单药用于2 型糖尿病血糖控制不佳的患者，降糖效果明显［14］。但老年糖尿病患者多合并高血压、冠心病、慢性肾病等其他慢性病，且药物代谢速度比青年人群慢，导致药物的不良反应可能性增高［15-16］。因此，利格列汀对于该类患者的获益与风险需谨慎评估。

Barnett 等［17］研究证实，利格列汀与安慰剂对照相比，能有效降低70 岁以上2 型糖尿病患者的血糖，观察24 周发现HbA1c 较安慰剂组降低了0.64%。本研究结果显示：利格列汀联合甘精胰岛素用于2 型糖尿病合并高血压的65 岁以上老年患者中，治疗3 个月后FBG、HbA1c、甘精胰岛素剂量较单用甘精胰岛素组均明显下降，FINS 较对照组明显增加，说明利格列汀对胰岛β 细胞功能有一定改善作用。利格列汀联合甘精胰岛素组BMI、HOMA-IR、SBP、DBP、LDL、TG、TC 治疗前后差值与对照组相比，均差异无统计学意义，提示利格列汀对体重、胰岛素抵抗、血压、血脂无显著影响。

在随访期间，试验组5 例发生低血糖，对照组有3 例患者发生低血糖；试验组其中3 人因腹胀、进食少出现低血糖；其余2 例考虑因患者联用其他降糖药所致；对照组2 例因腹胀、进食少致低血糖发生，1 例因自己注射胰岛素剂量错误致低血糖。虽然两组患者低血糖发生率差异无统计学意义，但本研究结果提示在血糖控制不佳的老年人群中降糖，采用2 种及以上的降糖药物时，应警惕低血糖的发生，降糖速度宜缓慢而平稳。试验组有4 例发生腹胀、腹泻，对照组有6 例发生腹胀、腹泻；而对照组还有1 例发生恶心、呕吐，两组均差异无统计学意义，上述胃肠道不良反应仅出现于同时服用阿卡波糖和二甲双胍的患者中，因此很可能与阿卡波糖或二甲双胍相关［18-19］，而利格列汀与甘精胰岛素导致胃肠道不良反应的可能较低。

综上，本研究结果提示利格列汀联合甘精胰岛素在2 型糖尿病合并高血压的老年患者中，降糖效果明显，但对胰岛素抵抗、体重、血压和血脂无额外影响。利格列汀具有独特的代谢方式，在老年患者中具有良好的有效性和安全性，为特殊人群临床用药提供了新的选择。