生长激素释放肽类似物阿那莫林的研究进展

公为亮，李秀峰，左朋礼

临沂市中心医院，山东 临沂 276400

恶病质，过去叫恶液质，是一种与潜在疾病相关的复杂代谢紊乱综合征，特征是骨骼肌（伴有或不伴有脂肪组织减少）质量持续进行性下降，且通过常规营养支持疗法难以逆转［1］。癌症恶病质是癌症患者常见的并发症，特别在胃癌和肺癌中发病率更高，占癌症患者死亡原因的20%左右［2］。恶病质患者主要的症状是食欲不振、炎症反应增加、胰岛素抵抗和蛋白质分解代谢增加等代谢异常，进而成人体重减轻，儿童发育迟缓，生活质量下降，导致肿瘤治疗预后不良及死亡率增加［3-4］。为治疗癌症恶病质，生长激素释放肽类似物阿那莫林（Anamorelin）被日本小野制药株式会社开发，可用于临床上体重减轻5%或以上的恶病质和不可逆性恶病质患者，改善预后。Anamorelin 中文名称为盐酸阿那莫林，是一种新型口服、非甾体生长激素释放肽类似物，于2021 年1 月22 日由日本药品和医疗器械管理局批准上市，适用于治疗不可切除的晚期或复发性胃癌、结直肠癌、胰腺癌及非小细胞肺癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质。Anamorelin 为全球首个被批准的用于治疗癌症恶病质的药物，可激活生长素释放肽受体，促进生长激素（GH）的分泌，通过刺激多种途径改善患者的食欲和肌肉质量，增加体重［5］。Anamorelin 的上市，为恶病质患者提供了一种全新的治疗理念，并且有助于改善患者的生活质量。本文重点介绍Anamorelin 的药理作用、药物代谢动力学、临床疗效及其用药安全性等。

1 基本信息

Anamorelin 的化学名为（3R）-3-苄基-N，N′，N′-三甲基-1-（2-甲基丙氨酰-D-色氨酸）哌啶-3-碳酰肼盐酸盐，分子式为C31H42N6O3·HCl，分子量为583.16，商品名为Adlumiz，为白色至灰白色固体，易溶解于水、甲醇或乙醇，其结构式如图1 所示。成人每日常用推荐剂量为100 mg，为避免食物的影响，应该空腹口服给药，服用后1 h 内不要进食。

图1 Anamorelin的化学结构式

2 药理作用与药物代谢动力学

生长激素释放肽（Ghrelin）是一种肽激素，于1999 年被确定为1a 型生长激素促释因子受体（GHS-R1a）的内源性激动剂。GHS-R1a 分布于垂体、下丘脑、胃、胰腺、心肌等多种组织中［6-7］。生长激素释放肽主要在胃中产生，作用广泛，除促进GH 分泌和增加食欲外，还具有增重、促进脂肪生成等生理作用。与其他信号一样，在调节体内能量代谢方面亦发挥着重要作用［8-10］。生长激素释放肽类似物Anamorelin 对生长素释放肽受体GHSR1a 有激动作用。这种药物与重组人GHS-R1a 结合，作用于垂体细胞，促进GH 的分泌，增加血浆中GH 的浓度，增加食物摄入量，发挥与Ghrelin 相同的生理作用［11］。

健康成年受试者空腹单次口服50～125 mg Anamorelin 后，血药浓度随剂量的增加而增大，达到峰值的时间为0.5～1.8 h，血药峰浓度Cmax为176～1 230 ng/mL，血药浓度曲线下面积AUC0-∞为639～2 900 ng·h-1·mL-1，半衰期为8.2～9.2 h，比天然的生长激素释放肽半衰期更长。受试者重复口服Anamorelin 50～150 mg，每日1 次，血浆Anamorelin水平在给药后7 d 内达到稳态血药浓度，Cmax为158～891 ng/mL，AUC0-24为574～2 940 ng·h-1·mL-1，达峰时间为0.88～2.0 h，半衰期为9.2～9.6 h［12］。与空腹相比，在餐前1 h 或餐后2 h 口服给药，食物皆会影响药物的Cmax和AUC0-∞。Anamorelin 给药后，其绝对生物利用度为37.0%，在血浆中主要和α1-酸性糖蛋白结合，在体外与人血浆蛋白的结合率为97.3%～98.3%。该药的主要代谢酶为细胞色素P450 3A4 酶（CYP3A4）［13］，主要在肝脏代谢，92%～93%的给药通过粪便排出，其余7%～8%通过尿液排泄，在尿液中，1%的给药形式未变。经癌症恶病质患者的群体药代动力学分析认为，肾功能不全患者并不影响药物的清除率［12］。

3 药物相互作用

体外试验结果表明，Anamorelin 既能抑制CYP3A4 和毒性化合物外排转运蛋白1(MATE1)的作用，亦能诱导CYP3A4 的生成，该药物是有机阴离子转运多肽（OATP1B3）和P 糖蛋白（P-gp）的底物。CYP3A4 抑制剂如酮康唑抑制Anamorelin 分解代谢。酮康唑200 mg 与25 mg Anamorelin 联合使用时，与单药相比，Anamorelin 的AUC0-∞和Cmax分别增加3.22 倍和3.12 倍，药物的副作用增加，故须谨慎合用。CYP3A4 诱导剂如卡马西平、利福平等促进Anamorelin 的代谢［12］。600 mg 利福平与100 mg Anamorelin联合口服给药7 d后，与单药相比，Anamorelin的AUC0-∞和Cmax分别下降了0.32和0.43倍，药物的效果可能会减弱。由于该药物具有钠通道抑制作用，因此与具有心脏毒性的蒽环类抗肿瘤药物合用，可能会增加药物的心脏毒性，而与抗心律失常药（盐酸匹西卡尼水合物等）合用，可增强其促心律失常作用，故合用时应该注意［12］。

4 临床疗效

ONO-7643-04 是在日本进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，从2014 年至2015 年，共招募了174 例无法切除的Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质的日本患者。患者被随机分为Anamorelin 治疗组或安慰剂组（Anamorelin 84 名，安慰剂90 名）。治疗组口服Anamorelin 100 mg，每天1 次，持续12 周。主要终点为12 周内瘦体质量（LBM）的变化，次要终点包括食欲、体重、生活质量、手的握力（HGS）和6 min 步行试验（6MWT）。12 周后，与作为主要终点的基线相比，Anamorelin 治疗组和安慰剂组的LBM 平均变化分别为（1.38±0.18）kg和-（0.17±0.17）kg，表明该药物与安慰剂的结果差异有统计学意义（P＜0.001)。相对于安慰剂，该药物明显改善患者的LBM、体重、厌食症症状和营养状态，但两组之间与运动功能相关的HGS 和6MWT的变化不明显［14］。

Anamorelin 是目前唯一在多项Ⅲ期临床试验中证实可缓解癌症恶病质进程的药物［15］。ROMANA 1（NCT01387269）和ROMANA 2（NCT01387282）是在19 个国家93 个地点进行的两项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验［16］，主要筛选不可手术的Ⅲ或Ⅳ期非小细胞肺癌伴恶病质患者。从2011 年至2014 年，ROMANA 1 招募了484 例患者，从2011 年至2013年，ROMANA 2 共招募了495 例患者。按患者的地理区域、癌症治疗状态和过去6 个月的体重减轻进行分级，由计算机随机分为两组，Anamorelin 治疗组和安慰剂对照组，人数比例皆为2∶1，治疗组口服Anamorelin 100 mg，每天一次。共同主要疗效终点为12 周后瘦体质量（LBM）和手的握力（HGS）的变化。经过12 周的治疗，相比对照组，治疗组的LBM 均有明显提高（ROMANA1：0.99 kgvs-0.47 kg，P＜0.001；ROMANA2：0.65 kgvs-0.98 kg，P＜0.001），但HGS 变化不明显。与安慰剂相比，Anamorelin 可促进合成代谢和增进食欲，改善患者瘦体质量、脂肪质量和症状，与其作为生长激素释放肽（Ghrelin）受体激动剂的作用机制是一致的。在这两项试验中，治疗组在3～4 级不良反应发生方面无明显差异，最常见的3～4 级不良事件为高血糖，发生率皆较低，不超过1%。

2019 年在日本进行了一项多中心、开放标签、单臂、Ⅲ期临床试验［17］。该研究考察了Anamorelin 100 mg 对50 例不可切除的晚期消化道（结肠、胃或胰腺）恶性肿瘤患者的疗效和安全性。患者在12 周内每天给药Anamorelin 1 次。主要终点为在研究过程中LBM 维持或增加的患者比例，次要终点包括LBM、体重、生活质量和营养状态生物标志物的变化。对治疗有反应的患者比例为63.3%（95%CI，48.3%～76.6%），LBM 和体重的改变分别 为（1.89±0.36）kg 和（1.41±0.61）kg，同 时改善了患者的食欲。最终结果显示，Anamorelin 改善了消化道肿瘤患者的厌食症及营养状况，并增加了转甲状腺素蛋白的含量（一种营养状态的标志物），可使晚期胃肠癌伴恶病质患者的LBM 和体重迅速增加，且12 周内的耐受性良好。与非小细胞肺癌患者相比，晚期胃肠癌患者由于食物摄入和营养吸收受损，更容易出现体重减轻。然而，这项研究的结果与Anamorelin 在非小细胞肺癌伴恶病质的患者中的疗效和安全性一致。Anamorelin 对于癌症恶病质等尚无有效治疗方法的疾病具有改善厌食和增加体重的作用,并能稳定细胞内的钙离子，改善铂类化疗药物引起的恶心和食欲下降［18］。因此，Anamorelin 与其他方式相结合，包括营养支持、康复和锻炼，以及抑制炎症等，可以被认为是癌症恶病质综合征的重要治疗手段。

5 安全性

ROMANA 3 是主要评估Anamorelin 在晚期非小细胞肺癌恶病质患者中的安全性和不良反应。ROMANA 3 共纳入513 例患者，分为两组（Anamorelin组：n=345，平均年龄62.0 岁；安慰剂组：n=168，平均年龄62.2 岁)。患者接受Anamorelin 100 mg 或安慰剂治疗，每天口服1 次，持续12 周。结果显示，Anamorelin 组和安慰剂组有相似的不良事件发生率（52.2%vs55.7%）。其中，≥3 级的不良反应的发生率分别为22.4%和21.6%，严重不良反应的发生率分别为12.8%和12.6%。治疗组和安慰剂组皆有死亡病例发生，分别为36 和23 例，但都与药物无关。ROMANA 3 试验中最常见的与药物相关的不良事件为高血糖（1.2%），这与ROMANA 1 和2 前期试验的结果一致。此外，在整个12 周的治疗期间，Anamorelin 组的体重显著增加，并能持续缓解恶病质引起的厌食症状［19］。

6 结语

癌症恶病质是癌症患者的常见并发症之一，其发生机制复杂，临床治疗效果欠佳，对患者的生存时间及生活质量影响较大。王杰敏等［20］综述了肿瘤患者恶病质的药物治疗和营养支持等干预方法在肺癌患者中的应用。Anamorelin 是一种模拟激素的选择性生长素释放肽受体激动剂，和生长激素释放肽有相同的作用机制，但其体内半衰期更长，并可以口服。Anamorelin 已在肺癌恶病质患者中进行了多次临床试验，证明该药可以改善患者的体重和生活质量并具有长期用药的安全性。在Ⅲ期临床试验中，尽管手握力变化不明显，但Anamorelin 可逆转晚期肺癌患者的厌食症状并显著增加体质量。

刘婧［21］选用Anamorelin 为模型药物，将药物粉末压片，采用光纤固有溶出度实时测定系统即将光纤探头直接浸入溶出杯中，考察了药物在不同介质中的固有溶出度，更准确地测得了药物的实时溶出速率变化。研究结果显示，固有溶出度测定法能够在一定程度上预测药物从片剂中溶出的速率，从而可为Anamorelin 的处方设计以及剂型的选择提供参考。

总之，Anamorelin 在改善患者瘦体质量、食欲、生活质量等方面具有一定疗效，且不良反应可耐受，为治疗不可切除的晚期或复发性胃癌、结直肠癌、胰腺癌及非小细胞肺癌等恶性肿瘤患者的癌症厌食症伴恶病质的治疗提供了一种安全有效的选择方案。