态靶辨证在治疗阳虚浊毒型慢性肾衰竭中的运用*

刘馥溧，巴元明

1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430061； 2.湖北中医药大学附属医院，湖北 武汉 430061

慢性肾衰竭是指由多种肾脏疾病持续发展到一定程度后引发的慢性、进行性、不可逆性的肾功能减退甚至完全丧失的一种疾病，通常以肾小球滤过率下降，代谢产物潴留于体内，水、电解质紊乱，酸碱平衡失调为主要临床表现，甚至牵涉全身多个系统受累[1-2]，导致多种难治性并发症，如肾性高血压、肾性贫血、肾性骨病、心力衰竭等，病情往往复杂危重，预后不良，治疗棘手，疗效不佳，严重威胁患者的身心健康。现代西医治疗本病多以免疫抑制剂，糖皮质激素，降血压，控制各种并发症，肾脏替代治疗如血液透析、腹膜透析及肾脏移植等方法为主，缺乏特效治疗手段。中医药在各种肾系疾病的治疗过程中积累了丰富的经验，可以发挥其促进毒素排泄，保护患者肾功能，延缓疾病进展的作用，且具有价格低廉、不良反应少、疗效较为确切等治疗优势，故在肾脏病的应用中越来越广泛。根据慢性肾衰竭患者的发病特点、症候表现，可以将其归属为中医学“水肿”“腰痛”“关格”“癃闭”“虚劳”“溺毒”等范畴。中医认为，慢性肾衰竭病机属正虚邪实，以脾肾阳虚为本虚，可兼有浊毒、瘀血等标实之证[3]，治疗上应以温肾健脾、荡涤浊毒为主要大法。仝小林院士通过临床多年反复的实践探索，将优秀的中医传统理念与先进的现代科学技术相结合，在中医基础理论、中医诊断学、中药学、方剂学等理论知识的基础上，融入现代医学分子生物学、免疫学、药理学、蛋白组学等学科内容，创造性地提出“态靶辨证”这一极具特色与前瞻性的新型辨证组方策略，构建出较为完美的新型医学体系，提高了中医干预治疗疾病的精准性、靶向性。“态靶辨证”具体指以疾病的核心病机为“态”，以患者的临床表现、客观指标为“靶”[4]，运用中医宏观整体调“态”，西医微观精准“打靶”，实现态靶同调，病证结合，往往能取得事半功倍的治疗效果。仝小林院士认为，“阳虚浊毒”是慢性肾衰竭的一种常见证型，治疗当以“脾肾阳虚、浊毒内蕴”为态，“少尿或无尿、乏力、恶心呕吐、水肿”为症状靶，“尿素氮升高、血肌酐升高、蛋白尿”等为标靶，以经典经方大黄附子汤为靶方温补脾肾、泄浊排毒。方中黄芪、丹参益气养血，茯苓、泽泻利水渗湿，骨碎补补肾强骨为靶药，态靶同调，中西医结合，标本兼顾。

1 慢性肾衰竭的病因病机

脾者仓廪之官，主运化水谷精微，升清降浊；肾者主水，泌别清浊，肾中阳气乃一身气化功能之根本，脾肾两脏在水液、精微物质及浊毒的代谢过程中发挥着重要的作用。慢性肾衰竭多由久治不愈的慢性肾小球肾炎等其他肾病发展而来，总属本虚标实，基本病机为脾肾阳虚，浊毒内蕴，气机逆乱[5]。本病起病隐匿，或因外感六淫邪气，或因饮食不节，嗜食肥甘厚味甚则有毒之品，或因七情不调，内伤劳倦等致脾肾受损[6]。具体而言，脾阳亏虚，湿浊不化，蒙上流下，脏腑气机升降失职，可出现乏力、纳差、恶心、呕吐、舌苔厚腻等症；肾阳衰败，膀胱气化失职，水液代谢失常，则出现水肿、尿少甚或无尿等症；肾虚开阖失司，封藏失职，精微物质下泄则出现蛋白尿；肾气亏虚，二便不通，水湿浊邪难以排泄于外，故生毒邪；肾阳不足，失于温煦，则出现肢冷畏寒等症[7]；推动无力，则滤过功能下降。浊阴不泄，蓄于体内，蕴结日久，酿而成毒，产生类似于西医范畴中的“尿素氮、血肌酐”等代谢产物[8]。病情日久，浊毒深伏体内，留滞经络，在经成“聚”，入络成“瘀”，形成“肾络空虚，浊毒入络”之态，符合近年来部分中医提出的“肾络微型癥积”这一范畴，也类似于西医学肾纤维化的病理状态[9]。在慢性肾衰竭整个发病过程中，浊毒与阳虚往往互相影响，互为因果，错综复杂。浊毒停滞体内，邪盛徒伤正气，进一步损伤耗夺人体脾肾阳气，加重脏腑功能失调紊乱，气血阴阳亏虚，从而变生一系列复杂多端的并发症，如肾性贫血、肾性骨病等，终致恶性循环。故临床辨治慢性肾衰竭，当兼顾“脾肾阳虚”与“浊毒”两个病机要素，缺一不可，遣方用药须注重攻邪与扶正齐头并进，通过温补脾肾，恢复脾的升清降浊、肾的泌清别浊功能，并因势利导，通腑泄浊，化瘀排毒，给邪以出路，使浊泄毒解，邪去正安。

2 立足态靶辨证组方思路，运用大黄附子汤治疗慢性肾衰竭

2.1 靶方大黄附子汤调病之“态”大黄附子汤又名大黄附子细辛汤，出自医圣张仲景的《金匮要略》，由大黄、细辛、炮附子组成，原方本为温阳散寒，通便止痛，攻下寒积而设，主治寒实内结引起的腹痛、便秘、胁下偏痛，手足厥寒，脉弦紧等症。现代临床常用于治疗急性胰腺炎、肠梗阻、肋间神经痛、泌尿系结石等见上述症候者，亦有不少医家以本方治疗慢性肾衰竭属阳虚寒积者，常获良效。全方攻补兼施、寒温并用、温散结合、刚柔并济，既可以温肾补脾以治其本，又可以泄浊排毒化瘀治其标，既无“闭门留寇”之弊，又无“攻下伤正”之虞，为临床治疗脾肾阳虚、浊毒内蕴的总方[10]。方中大黄功擅通腑泄浊、化瘀排毒，给浊毒之邪以出路，具有荡涤肠胃、推陈致新的特点；附子温补元阳、中阳，鼓舞肾气，推动肾的气化功能，助邪排出，同时能够制约附子的温燥之性；细辛入肾经，启肾阳，拨动肾气，尤擅散寒祛湿，助附子温阳达表，两药配伍，善治寒浊之邪深伏阴分者。诸药相合，共奏温补脾肾，泄浊排毒之功。临床运用大黄附子汤治疗慢性肾衰竭，一方面可以温补脾肾阳气，使中焦脾脏恢复升清降浊、运化水谷之功，则乏力、纳差、恶心、呕吐自消；下焦肾脏恢复泌别清浊、蒸腾气化、推动温煦、封藏之功，则水肿、畏寒肢冷、少尿、蛋白尿自除；另一方面可以通过通腑攻下，使浊毒之邪从大便而去，则尿素氮、血肌酐自降，小便自通，正如《丹溪心法》所言：“盖大便去，则小便自通矣”[6]。清一分毒邪，便多一分生机；浊毒净，则病自愈[11]。现代药理学研究表明，大黄附子汤能够在一定程度上提高肾小球滤过率，纠正钙磷等物质代谢紊乱，且能有效清除肠腔内毒素，从而延缓肾衰进展[12]。亦有网络药理学研究证实，大黄附子汤主要是通过IL-17通路、腺苷及cAMP通路等多个信号通路来调控多个细胞因子的活性，进而调控患者肾组织内源性损伤、血流动力学异常变化、氧化应激损伤及细胞凋亡自噬等多种组织损伤机制，从而发挥保护患者残余肾单位，延缓肾功能恶化的作用[13]。另有部分临床研究结果显示，运用大黄附子汤给患者进行高位结肠透析治疗，对于降低慢性肾衰竭患者的血肌酐、尿素氮有一定的效果[14]。从原方具体用药来看，大黄中所含的大黄酸成分，可通过下调α平滑肌肌动蛋白 (α-SMA) 与TGF-β1水平，达到抗肾纤维化从而保护肾功能的治疗目的；所含大黄素可以有效抑制肾小球系膜细胞、肾成纤维细胞和肾小管上皮细胞增殖，防止肾间质纤维化。附子能够耐缺氧、抑制脂质过氧化[15]。细辛可以扩张肾血管，减轻慢性肾衰竭患者肾小球的高滤过、高灌注状态，从而改善肾功能[16]。由此可见，大黄附子汤可以有效延缓肾衰进展，治疗慢性肾衰竭疗效确切。但临床对于本方的使用剂量却始终没有统一的标准，因方中大黄为峻猛之药，附子、细辛又为有毒之品，故在运用本方改善肾功能的同时应严格把握其用量，注重用药安全[10]。本方治疗脾肾阳虚、浊毒内蕴所致的慢性肾衰竭患者，可以采取药物内服、灌肠、结肠透析等多种途径，勿拘泥于口服给药。

2.2 靶药黄芪、丹参、茯苓、泽泻、骨碎补调病之“靶”

2.2.1 黄芪、丹参益气养血黄芪是肾病领域应用最为广泛的一味中药，其性甘温，具有补气升阳、利水消肿、固表止汗、益气生血、托毒生肌等多重功效，适用于证属脾肾气虚的肾病水肿、蛋白尿，肾性贫血、血尿、肾性高血压等病。对于气虚水停引起的水肿及脾肾亏虚、升清无权的蛋白尿患者，常用黄芪类方如防己黄芪汤、防己茯苓汤益气利水以治之；对于脾虚气血生化乏源的肾性贫血患者，常将黄芪与当归、丹参等药配伍治之，如当归补血汤等，每多奏效。丹参功擅养血活血，凉血消痈，性平无毒，具有祛瘀生新、行而不破的特点，其用途广泛，疗效卓越，更有医家提出“一味丹参，功同四物”之说。此药适用于血虚血瘀所致的肾性贫血、肾性高血压症见面色萎黄、头晕心悸、舌淡脉细等症。黄芪、丹参作为靶药同用，气血同调，补散兼施，功能益气养血、升阳利水、活血化瘀，使气旺则血生，清阳升则浊阴降，血行则水行，可以有效地治疗肾性贫血、肾性高血压、肾性水肿等慢性肾衰并发症即靶症。从现代药理学角度出发，顾志荣等[17]研究表明，黄芪所含有效成分可以显著抑制肾成纤维细胞株及肾系膜细胞株分泌TGF-β的作用，从而达到抑制肾纤维化，保护肾功能的目的。姚胜林等[18]试验证实，黄芪可以促进氯化物排泄、增加尿量，具有利尿作用，还可以扩张血管从而降低血压，改善患者肾脏血供及局部营养功效，改善肾脏微循环及肾小球滤过功能，从而促进毒素的排泄。黄芪注射液可以有效改善肾性贫血，提高机体免疫力。丹参可改善肾血液供应和血液高凝状态，提高肾小球滤过率，还可减轻肾缺血再灌注所造成的肾损伤[19]，丹参中所含丹参酮成分则可以有效升高难治性贫血患者外周血象，改善其临床症状[20]。

2.2.2 茯苓、泽泻利水渗湿茯苓、泽泻为历代医家常用的渗湿泄浊、利水消肿的要药，其利水之功在诸多医籍中亦有明确记载，如《药鉴》云：“茯苓淡渗能利窍通便，不走精气，为除湿行水之要药。”《本草蒙筌》言：“泽泻能泻伏水，去留垢。”此二者相伍使用，尤擅利水，兼具降压之功，可健脾摄气，通利水湿，降泄浊气而不伤阴[21]。脾气得固则蛋白尿自除，水湿得利则浮肿自消，浊气得降则血压自平，临床常用作治疗肾源性水肿、蛋白尿、肾性高血压的核心靶药。现代药理学研究表明，茯苓中所含茯苓多糖可作为醛固酮受体拮抗剂，进而发挥利尿的作用[22]，茯苓水煎液可以恢复肾脏对肌酐、尿素氮等代谢产物的滤过能力从而保护肾脏[23]，还可以降低蛋白尿，抑制肾间质纤维化，延缓肾衰进展[24]。小剂量的泽泻中所含的泽泻醇提取物能够促进尿量增加及电解质的排出[25]。可作为降低慢性肾衰竭患者尿蛋白、肌酐、尿素氮等实验室指标的标靶药[26]。

2.2.3 骨碎补补肾强骨肾性骨病是慢性肾衰竭较为常见的并发症之一，包含各种临床骨病如骨质疏松症等和钙磷代谢紊乱。中医理论认为，肾主骨，肾阳不足则骨髓失养，发为骨痿。故临床治疗肾性骨病当以补肾强骨为要则。中药骨碎补味苦性温，入肾治骨，具有补肾助阳、强筋健骨、疗伤定痛之功，为治疗筋骨损伤、筋骨痿软、骨中疼痛的要药。现代临床常将其应用于肾性骨病、骨质增生、骨关节退化、骨折等疾病的治疗。基于网络药理学研究显示，骨碎补可通过经典Wnt信号通路对干细胞、成骨细胞、破骨细胞、免疫细胞等细胞的增殖、分化产生调控作用，从而达到抑制骨质疏松的治疗效果[27]。

3 病案举隅

患者杨某，男，61岁，1995年9月17日初诊。因数月前旅途受凉感寒后，次日早晨突然出现尿少、浮肿，寒热交作而入当地某医院住院治疗，诊断为慢性肾炎急性感染，住院1个月余，病情反而恶化。9月17日初诊时见出院诊断示慢性肾炎尿毒症(慢性肾衰竭)。尿蛋白++，尿素氮50 mg·dL-1，二氧化碳结合力35Vol%。患者诉头痛，厌食呕吐，全身浮肿，腰痛如斩，口臭，有烂苹果味，小便量少，色如浓茶样，大便色黑，观其舌苔黑腻，察其脉沉而细涩，辨证属肾炎久延，正虚邪实，肾阳衰微，浊湿入血化毒，气机逆乱，拟温阳益肾、荡涤浊毒，方药如下：生大黄15 g，细辛10 g，附子30 g，红参(另炖)15 g，猪苓 15 g，泽泻15 g，茯苓30 g，五灵脂15 g，半夏 15 g，生姜30 g，姜汁(兑入)10 mg，焦三仙15 g，芒硝(冲服) 15 g，肾四味60 g，炙甘草10 g，大枣10枚，3剂。

二诊：患者诉服用上方后呕止，小便量增多、颜色转淡，纳食增多，守原方半夏、生姜减量至10 g，加黄芪45 g，3剂。

三诊：患者双下肢浮肿已消退其半，尿多色清，大便黄软，纳食大增。

按：本案患者既往患有慢性肾炎多年，病情迁延，久病体虚，加之浊毒内蕴，壅塞三焦，气机逆乱，辨证当属脾肾阳虚，浊毒内蕴。其尿量少、厌食呕吐、全身浮肿均为慢性肾衰竭的典型证候，加之实验室指标佐证，故诊断较为明确。所患诸症类似于中医学“关格”，关应下而小便闭，格应上则生呕吐。此皆因浊毒之邪内蕴，阻滞气机，正气失于升降所致。肾阳亏虚，腰府失养，故腰痛；脾气亏虚，气不行津，肾阳亏虚，气化无力，津液内停，泛溢四肢，故生浮肿；肾阳不足，膀胱气化失司，故尿少；浊毒壅塞，蒙上则头痛，流下则生蛋白尿；浊毒深伏于阳明血分，故大便色黑，舌脉亦为阳虚浊毒征象之佐证。另外，从实验室指标来看，患者尿素氮、尿蛋白均较正常升高，提示内有浊毒，排泄失常。综上，本案患者以“脾肾阳虚、浊毒内蕴”为态，以“尿少、厌食呕吐、水肿”为症状靶，“尿素氮升高、蛋白尿”为标靶，故治拟温补脾肾，通腑泄浊，利水消肿，以大黄汤为靶方，黄芪、茯苓、泽泻等为靶药治之，收效匪浅。