右佐匹克隆的药理学及药动学研究进展

2022-12-23王耀振卢泽原杨新玲陈俊俊

长春中医药大学学报 2022年11期

王耀振，卢泽原，杨新玲，陈俊俊

（吉林大学第二医院药学部，长春 130041）

右佐匹克隆（eszopiclone）是第三代新型非苯二氮卓类（non-benzodiazepine drugs，NBZDs）镇静催眠药，结构上属于环吡咯酮类吡咯吡嗪衍生物，包含单一手性中心，为外消旋体佐匹克隆（R，S-zopiclone）的S异构体，也称作艾司佐匹克隆。由美国Sepracor制药公司开发，并于2004年12月获得美国FDA的批准，也是第一个FDA批准用于治疗成人短暂性和慢性失眠的催眠药。与苯二氮卓类（BZDs）药物同样有效，但安全性更高，滥用和依赖性风险更低，NBZDs已取代BZDs成为最常用的一线催眠药，其中唑吡坦和扎来普隆因起效快、作用时间短和更高的安全性比传统的BZDs更受青睐，然而这两种药物半衰期相对较短，可能对改善入睡更有效；佐匹克隆与右佐匹克隆半衰期较长，对入睡和睡眠维持同样有效，而右佐匹克隆具有更高的效价强度和安全性[1]，这些使右佐匹克隆在NBZDs中同样具有优越性。

1 药理作用

右佐匹克隆的药理作用尚不完全清楚，其可能作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受体复合物接近苯二氮卓受体的结合位点或变构偶联苯二氮卓受体，从而导致细胞超极化并发挥镇静催眠作用[2]。右佐匹克隆对苯二氮卓受体的亲和力是R-佐匹克隆（左旋体）的50倍[3]，治疗剂量仅为佐匹克隆的一半。右佐匹克隆几乎承担了佐匹克隆全部的镇静和催眠作用，而R异构体无催眠活性[4]。

2 作用机制

2.1 GABAA受体

GABA是哺乳动物大脑中最重要的抑制性神经递质，主要作用于GABA受体发挥抗焦虑、镇静、肌肉松弛及抗癫痫等作用[5]。GABA受体包括GABAa、GABAb及GABAc受体，其中GABAa受体是一种高度异质性的五聚体跨膜蛋白复合体，广泛分布于中枢神经系统。GABAa受体是常见催眠药的作用靶点，这些药物通过调节GABAa受体的不同亚型影响GABA能神经功能。GABAa受体由5个蛋白亚基和至少19种亚基亚型组成[6]。α1亚基是最常见的GABAa受体亚基，广泛分布于大脑，尤其是皮层组织；α2亚基主要分布于海马、杏仁核、基底节与外侧皮层；α3亚基分布于丘脑网状核与内侧皮层；α5亚基分布于边缘系统与内侧皮层[7]，这4种亚基正是催眠药影响睡眠、情绪与认知的关键。功能上，α1亚基主要介导了GABAa受体的镇静作用，此外α1亚基还介导抗惊厥作用及影响记忆功能[8]；α2与α3亚基主要介导了GABAa受体对情绪的影响，二者均可介导抗焦虑作用[8-9]，α3亚基还可介导抗抑郁作用[10]，此外α2亚基可能在睡眠/觉醒的“开关”中发挥重要作用并介导睡眠时的脑电波活动[11-12]；α5亚基主要介导了GABAa受体对学习与记忆的影响，可产生遗忘等影响认知的作用[13]。

2.2 BZDs与NBDZs作用机制特点

GABAa受体为配体门控型Cl-通道，内源性配体GABA与其结合后可使Cl-内流，引起细胞超极化，随之抑制中枢神经系统，减缓大脑活动并产生催眠作用。苯二氮卓受体是GABAa受体复合物的一部分，并与GABAa受体的α亚基结合，BZDs与其结合时并不能使Cl-通道开放，但可通过变构调节促进GABA与GABAa受体的结合使Cl-通道开放的频率增加[14]。NBZDs也通过激活GABAa受体发挥镇静作用，但对亚基的选择性和亲和力各不相同。

催眠类GABAa受体调节剂对特定的受体亚型具有不同的亲和力、效力及效能，这些会导致不同的药效学作用。传统催眠药BZDs对GABAa受体的α1、α2、α3与α5亚基具有高亲和力，而对α4与α6亚基展现出低亲和力，结构上带有α4与α6亚基的GABAa受体也被分类为安定不敏感型[15-16]。NBZDs对α4与α6亚基的亲和力同样很低，但对其他α亚基具有高活性并且药物之间存在独立特征。BZDs对GABAa受体亚型（α1、α2、α3与α5）具有相似的亲和力，而唑吡坦与扎来普隆主要结合包含α1的受体亚型[17]。佐匹克隆及右佐匹克隆非特异性结合GABAa受体亚型，但与其他亚基相比，二者对α1亚基均具有更高的亲和力；佐匹克隆对α1亚基的亲和力高于BZDs，对α1、α2、α3与α5亚基具有相似的效能[18-19]；右佐匹克隆对这4种亚基的亲和力均高于其外消旋体，且对α2与α3亚基的效能高于α1亚基，这也提示右佐匹克隆不仅通过α1亚基发挥作用，还可能更依赖于α2与α3亚基，并且还具有抗焦虑作用[20]。以上的药物作用特点可以一定程度上解释NBZDs与BZDs相比具有的临床优势，尤其在后遗效应、耐受性及依赖性方面，以及佐匹克隆与右佐匹克隆对睡眠结构的作用和包括反跳、戒断症状等不良反应发生情况的差异。

3 药物代谢动力学

右佐匹克隆在男性与女性中的药代动力学行为表现相似，口服吸收迅速，广泛分布于全身组织，生物利用度数据暂缺，而佐匹克隆生物利用度约为80%，其与佐匹克隆药代动力学参数较为相似；单剂量口服7.5 mg达峰时间（Tmax）为1.6 h，峰浓度（Cmax）为 87 ng·mL-1，半衰期（t1/2）为 6.5 h，表观分布容积（Vd）为98.6 L，药时曲线下面积（AUC）为691 ng·mL-1·h-1，血浆蛋白结合率为52%～59%[21]。高脂饮食可使右佐匹克隆吸收减慢，Tmax推后约1 h，Cmax减少21%，而AUC与t1/2保持不变，这些数据提示高脂饮食会减弱右佐匹克隆对入睡的作用[21]。

右佐匹克隆主要经肝脏CYP3A4与CYP2E1代谢，生成（S）-N-去甲基佐匹克隆与（S）-N-氧化佐匹克隆，CYP2C8可能同样参与右佐匹克隆的N-氧化代谢[22]。有关这两种代谢产物的活性在报道上存在差异。有研究[21]表明（S）-N-去甲基佐匹克隆与GABA受体的亲和力及活性低于右佐匹克隆，而（S）-N-氧化佐匹克隆不与GABA受体结合。右佐匹克隆代谢生成的（S）-N-去甲基佐匹克隆少于同等剂量下的佐匹克隆，这可能是纯活性对映体后遗效应低于其外消旋体的原因之一[23]。研究[22,24]表明，N-氧化佐匹克隆是佐匹克隆活性降低的代谢产物，同样介导了催眠作用。此外，右佐匹克隆对CYP450同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1与CYP3A4无抑制作用[21]。右佐匹克隆主要以代谢物的形式经肾脏排泄，少于10%的药物以原型排泄，原型药物还可经唾液和乳汁分泌[21-22]。

健康成年人每日服用右佐匹克隆1次不发生蓄积，并且在1～6 mg剂量范围内呈线性药代动力学特征。对于≥65岁的老年患者，肝脏代谢能力减弱导致右佐匹克隆t1/2延长至9 h，AUC增加41%，Cmax保持不变，提示老年患者服用右佐匹克隆的起始剂量应为1 mg[21,25]。对于严重肝损伤患者，右佐匹克隆AUC增加2倍，Cmax与Tmax保持不变，因此服药剂量不应超过2 mg，而轻或中度肝损伤患者无需调整剂量[21-22]。对于轻、中及重度肾损伤患者，右佐匹克隆的清除率未见显著降低，因此不需调整剂量[21]。

一项针对我国健康受试者的药代动力学研究[26]表明，单次服用1.5 mg、3 mg与6 mg右佐匹克隆或每日服用3 mg右佐匹克隆连续7 d的Tmax、t1/2及Cmax与AUC0-24（3 mg）相近，在1.5～6 mg剂量范围内呈现线性药代动力学特征，提示药物不发生蓄积。

4 药物相互作用

具有中枢神经系统活性的药物很可能与右佐匹克隆发生药物相互作用，合并使用时应谨慎。乙醇（0.7 g·kg-1）与右佐匹克隆合用可对精神运动功能产生持续4 h的相加而非协同作用；劳拉西泮与右佐匹克隆合用可使二者的Cmax降低22%，但对临床表现并无显著影响；奥氮平与右佐匹克隆合用可减弱精神运动功能，而二者的药代动力学行为未见改变[21]。

右佐匹克隆经CYP3A4介导的N-去甲基与CYP2E1介导的N-氧化代谢，而前者是主要代谢途径，因此诱导或抑制这些同工酶的药物可影响其代谢并发生药物相互作用。CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等可能会减弱右佐匹克隆的药效，而CYP3A4抑制剂如胺碘酮、红霉素、西咪替丁、唑类抗真菌药和葡萄柚汁等可能会增强右佐匹克隆的药效。例如，CYP3A4强诱导剂利福平可减少80%的佐匹克隆药物量，这种相互作用可能同样存在于右佐匹克隆中；虽然同时服用CYP3A4强抑制剂酮康唑（400 mg）与右佐匹克隆（3 mg）5 d耐受良好，但右佐匹克隆AUC增加2.2倍，Cmax增加1.4倍，t1/2增加1.3倍，其他CYP3A4强抑制剂如克拉霉素、伊曲康唑、奈法唑酮和利托那韦等可能引起相似的作用，因此对于同时服用CYP3A4强抑制剂的患者，右佐匹克隆起始剂量建议为1 mg[21]。虽然右佐匹克隆经CYP3A4与CYP2E1代谢，但其本身不是二者的诱导剂或抑制剂，且可能不影响其他经CYP450酶系代谢的药物。

对于治疗指数窄的药物，右佐匹克隆（3 mg）服用5 d不影响单剂量华法林（25 mg）的抗凝作用，且未见二者药代动力学与药效学的相互作用，提示合用时不需调整华法林剂量[27]。此外，单剂量右佐匹克隆（3 mg）不影响地高辛的稳态药动学表现，提示不需调整地高辛剂量[28]。

由于右佐匹克隆血浆蛋白结合率低，因此与高血浆蛋白结合率的药物同时使用可能不会影响二者的游离型药物浓度。