中央区淋巴结清扫术中局部注射地塞米松对术后声嘶发生的临床研究

刘小倩，袁方均，沈丰，胡洪生，武伦

(1.锦州医科大学国药东风总医院研究生培养基地；2.湖北医药学院附属东风医院甲状腺诊疗中心，湖北 十堰 442000)

随着临床医生对甲状腺癌的生物学行为认识的提高及手术技术的进步，越来越多的医生在行甲状腺癌手术时倾向于行预防性双侧或者单侧中央区淋巴结清扫术[1-4]。而在行中央区淋巴结清扫术时，需全程显露喉返神经，虽然随着手术技巧的成熟，喉返神经损伤的机率大大降低，喉返神经解剖结构的完整性已经得到很好的保护。但是临床上仍可见较多的术中喉返神经解剖结构完整性保护很好的患者，术后仍会出现声音嘶哑，虽然其声嘶绝大多数为暂时性的，但是仍然给患者及手术医生带来很多困扰。这种暂时性的声嘶可能是由于喉返神经及周围组织水肿或者瘢痕组织压迫所致。而地塞米松注射液则可有效减轻局部炎症反应，减轻水肿，减少瘢痕组织生成。因此我中心采取术中局部使用地塞米松，以期保护喉返神经功能，减少术后暂时性声嘶的发生率。

1 临床资料

1.1 一般资料

我院2018年3月至2020年3月间108例甲状腺癌需行中央区淋巴结清扫术的患者，其中男39例，女69例，平均年龄(46.7±8.72)岁。查体：双侧甲状腺稍大或者不大，都在Ⅱ度以下。双侧颈部未触及肿大淋巴结。

1.2 术前检查

依据2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[5]，所有患者术前均行彩超检查。其中32例术前行超声引导下的FNAB(ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB)确诊为甲状腺癌伴中央区淋巴结转移，18例确诊为甲状腺癌，中央区淋巴结转移可疑。58例因个人原因未行US-FNAB，所有患者术前均行纤维喉镜检查均未发现声带麻痹，甲状腺功能均提示无甲亢，PTH值均在正常范围之内，血钙水平正常。

1.3 入组标准

既往无咽喉部、颈部、胸部手术史，无咽喉及肺部疾病，无声嘶症状。无明确证据证实侧颈区淋巴结转移，甲状腺肿瘤原发灶直径>1.0 cm。未行US-FNAB但是临床高度怀疑甲状腺癌且伴中央区淋巴结转移者50例，实验组20例，对照组30例；已经行甲状腺肿瘤切除或者单侧腺叶切除手术，术后病理检查确诊甲状腺癌需再次手术行中央区淋巴结清扫术者8例，其中实验组4例，对照组4例。术前穿刺确诊甲状腺癌(含伴有)中央区淋巴结转移者50例，其中实验组25例，对照组25例。实验组拟术中在喉返神经入喉处0.3 cm范围内局部注射地塞米松注射液10 mg/mL，对照组则给予等量生理盐水。本研究方案获得了湖北医药学院附属国药东风总医院机构伦理审查委员会的审查和批准。所有实验都是根据1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案进行的，所有参与者签署相应知情同意书。

1.4 手术方式

所有患者随机由我院一位副主任医师进行手术。所有手术方式选择均依照2015年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[5]66-70进行，术前未明确诊断为甲状腺癌且伴中央区淋巴结转移的患者，术式采用全甲状腺切除术或者病灶侧甲状腺腺叶切除术，术中送快速冰冻病理切片。术中病理检查提示为甲状腺癌，且提示肿瘤直径大于0.8 cm，或者肿瘤位于甲状腺下极边缘，或者癌肿侵犯包膜且穿透包膜，满足上述任何一条，则行全甲状腺切除+病灶侧中央区淋巴结清扫术。术前穿刺确诊为甲状腺癌伴中央区淋巴结转移者，术中直接行全甲状腺切除+病灶侧中央区淋巴结清扫术。其中86例行全甲状腺切除+单侧中央区淋巴结清扫术，22例行全甲状腺切除+双侧中央区淋巴结清扫术。中央区淋巴结清扫范围为：上至舌骨下缘，侧颈部颈总动脉外缘，中间至气管中线，下缘至胸腺上缘，深度达到第三层。术中喉返神经显露采用上入路或者下入路方式，全程显露。实验组在显露喉返神经后在其入喉处周围0.3 cm的范围内注射10 mg/mL地塞米松注射液。若为双侧则分别在两侧喉返神经周围各给予1 mL地塞米松注射液。对照组则在喉返神经周围0.3 cm的范围内注射生理盐水1 mL，见图1。

图1 术中完整显露喉返神经

1.5 术后病理检查

术后病理检查提示96例为甲状腺乳头状癌，肿瘤直径为0.6～3.8 cm，中央区淋巴结转移51例，转移率为53.13%。11例为甲状腺髓样癌，直径为0.9～1.8 cm。中央区淋巴结转移6例，转移率为54.55%。1例为单侧甲状腺乳头状癌合并髓样癌，肿瘤直径分别为0.8 cm和0.4 cm，已经发生中央区淋巴结转移。总体样本中中央区淋巴结转移率为53.7%。

1.6 术后处理

所有患者术后常规给予吸氧、心电监护，床边备气管切开包。当天均给予白眉蛇毒凝血酶2单位静脉推注止血，葡糖糖钙2 g静脉滴注，不再继续使用地塞米松注射液，不使用抗生素。术后观察均无颈部术区及皮下血肿形成，无颈部术区感染的表现。所有患者术后4 w均给予I131清甲治疗2～3次。

1.7 术后观察指标

对于声嘶的判断标准，1997年由Jacobson提出嗓音障碍指数作为主观评价的方法[6]，但是由于比较繁琐，本文并未采用。而是直接采用听取患者发音的主观评价，结合纤维喉镜检查声带活动度来判断是否声嘶。对于声嘶程度采用患者发声传播距离来判断。为排除患者术后由于气管插管全麻引起的咽喉部疼痛、水肿等因素对声音的影响，所有患者术后在72 h后进行主观声音测试。嘱测试患者用力发出“yi”声音，分别为两位听力正常的医生在距离患者6 m处听患者发声。只要有一次听到发声即为正常。若听不到发声则诊断为轻度声嘶。在距离患者3 m处仍听不到发声为中度声嘶，在距离患者1 m内仍听不到发声为重度声嘶，结合1 w后复查纤维喉镜检查结果来判断患者是否声嘶及声嘶程度，见图2。发现一侧声带固定或者活动受限即诊断为声嘶。然后根据声嘶例数及声嘶程度比较二者之间有无差异。术后随访患者声音恢复正常时间，声音恢复正常者复查纤维喉镜。术后6个月仍未恢复正常者诊断为永久性声嘶。

图2 喉镜检测不同程度声嘶对比

1.8 统计学方法

分别统计两组患者暂时性声嘶例数、声嘶程度、恢复时间，记录永久性声嘶例数。采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，恢复时间采用随机设计独立样本t检验，暂时性声嘶和永久性声嘶采用卡方检验，声嘶程度采用两独立样本非参数秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

根据统计学结果分析可以看出，实验组和对照组组间性别、年龄等比较，差异均没有统计学意义(P>0.05)，见表1。且所有患者术前均无声嘶症状。实验组暂时性声嘶例数少于对照组，差异有显著性(P<0.05)；实验组和对照组的声嘶严重程度总体分布不同(P<0.05)，即实验组声嘶程度低于对照组；实验组暂时性声嘶恢复时间也明显低于对照组(P<0.05)。而永久性声嘶二者之间无显著差异(P>0.05)，见表2。

表1 两组患者临床资料比较[n(%)]

表2 108例全甲状腺切除+中央区淋巴结清扫患者术后声嘶情况(n)

3 讨 论

近年来，随着临床医生对甲状腺癌生物学行为认识的提高，越来越多的学者发现实际上甲状腺癌中央区淋巴结转移率较高，预防性中央区淋巴结清扫术术后证实其转移率达43%～54.9%[7-9]。且目前术前超声对中央区淋巴结转移诊断的灵敏度低，仅有17.97%～33.59%[10]，因此越来越多的外科医生倾向采用全甲状腺切除+预防性中央区淋巴结清扫术，作为治疗甲状腺癌手术方式[1]712-715。虽然随着手术技术的进步，对喉返神经的保护也越来越受到重视，喉返神经的物理损伤比例也逐步降低，研究表明喉返神经永久性损伤率约为0.3%～3.0%[11]。但是在临床中，我们观察到虽然术中喉返神经的结构完整性得到了很好的保护，仍有较多患者术后出现声嘶的现象，有学者报道甲状腺手术后暂时性声嘶发生率达16%～89%[12]。如本研究中对照组中术后暂时性声嘶发生率为35.59%。虽然这种声嘶多为暂时性的，但是明显降低了患者的生活质量，同时给临床医生带来较大的心理负担。

众所周知，术中喉返神经的物理性损伤特别是横断伤，在术后患者麻醉苏醒后即刻就可从患者发声中表现出来。喉返神经物理结构保护较好的患者，声嘶多在术后48 h后变得明显，常常持续到术后1 w至6个月[13]。这种术中喉返神经物理结构保护完好的患者声嘶原因是什么呢？虽然很多临床医生都知道是水肿压迫所致，然后等待水肿自然消退接触压迫观察患者声音恢复情况，的确组织肿胀压迫是其原因之一，其声音恢复时间也相对较快。其实瘢痕组织压迫也引起喉返神经功能障碍，且恢复时间相对较慢。因此组织肿胀、瘢痕压迫是暂时性声嘶主要原因[14-16]。手术创伤引起的渗出在术后即刻开始发生，然后伴随出现组织水肿，术后48 h水肿明显，1 w左右达到高峰，延续至术后数月。而瘢痕形成也从术后1 w开始发生，然后增生伴随修复持续数年。减缓或抑制瘢痕组织增生关键时期在创伤发生后1 w内，且时间越近效果越好，因此减轻或者抑制瘢痕组织的发生需要在创伤发生后1 w内进行干预。

地塞米松磷酸钠属肾上腺糖皮质激素类药物，具有广泛的生理作用。其中最重要的作用有两方面。一方面是具有抗炎作用，可减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现[17]。抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。另一方面具有免疫抑制的作用[18]，包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。而手术创伤引起的组织水肿，主要机理为局部组织的炎症反应。创伤后细胞因子的血管壁通透作用及局部组织炎症因子趋化作用，一方面是血管壁通透性增高，另一方面炎症因子的趋化作用，微血管内液体成分通过通透性增高的血管壁移除至血管外，通过趋化作用到达创伤部位，引起局部组织渗出增多，产生水肿。而地塞米松则具有抑制炎症因子的释放，抑制炎症细胞的聚集，从而达到减轻炎症水肿的作用。炎症反应减轻，则瘢痕组织增生也减轻，从而达到减轻瘢痕组织增生的作用。另一方面，自身免疫反应也是瘢痕组织增生的一个重要因素。研究表明瘢痕组织中存在大量的朗格汉氏细胞、肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞免疫递质及免疫球蛋白，且迁移抑制因子与喉返神经功能性损伤也有显著联系[19-20]，而地塞米松可以防止或抑制免疫反应，进一步减轻瘢痕组织的形成。

国外学者采用围手术期静脉注射地塞米松注射液的方式来预防神经的损伤及减轻水肿，以降低术后声嘶的发生率[21-23]，认为类固醇药物对甲状腺患者术后声音的影响与改善术后神经水肿和与发音相关组织结构的水肿，但其预后效果少有研究，得出的结论也不一致。研究者们认为，切皮前静脉注射地塞米松可调节术后炎症、体液、免疫反应，减少由于术中牵拉喉返神经造成的水肿现象，缓解喉返神经的机械麻痹。但是我们观察到静脉用药效果并不是很理想，研究也表明单次静脉给予糖皮质激素不能显著改善甲状腺手术患者术后声嘶发生率[24]。而局部用药效果更显著，作用更直接，因此我中心采用局部用药的方式来减轻术后手术创面的水肿及瘢痕组织的增生。虽然暂时缺乏地塞米松静脉用药与局部用药对照研究的证据，但本研究结果表明，实验组使用地塞米松的患者其术后暂时性声嘶发生率、声嘶程度明显低于对照组，恢复时间也明显少于对照组(P<0.05)。因此，局部使用地塞米松在行中央区淋巴结清扫术中对喉返神经的功能是有保护作用的。