头孢哌酮舒巴坦治疗妇产科感染有效性和安全性的系统评价Δ

李代晓，应颖秋，杨 丽，翟所迪,3

(1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191； 2.承德医学院附属医院药学部，河北 承德 067000； 3.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191)

妇产科感染性疾病为女性常见病、多发病，不仅危害女性自身的健康，并且影响到女性的生活质量，阻碍优生优育，降低人口素质，危害后代[1]。随着国家计生政策的调整、老龄化社会的发展，加强妇产科疾病患者的药物管理对保障女性用药安全、改善个人和家庭生活质量具有重要意义。抗菌药物在治疗妇产科感染中发挥着重要的作用[2]。近年来，随着病原菌变迁及耐药菌株的变化，抗菌药物选择的重要性日益增加，只有正确认识妇产科感染性疾病的致病菌及临床特点，才能更合理地选择抗菌药物[3]。头孢哌酮舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，被广泛应用于妇产科感染，但目前尚缺乏对其应用于妇产科感染的循证医学证据。因此，本研究进行了头孢哌酮舒巴坦应用于妇产科感染的有效性和安全性的循证评价，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验。(2)研究对象为妇产科感染性疾病患者，年龄≥18岁。(3)干预方法，观察组患者应用头孢哌酮舒巴坦治疗，对照组患者应用头孢他啶治疗，未限定剂量和疗程。(4)结局指标包括临床总有效率、细菌清除率和不良反应发生率。

1.1.2 排除标准：重复发表的文献；无有效数据的文献；无法得到原文的文献。

1.2 文献检索方法

以“头孢哌酮舒巴坦”和“cefoperazone-sulbactam”等作为检索词，在PubMed、Embase、the Cochrane library、中国知网及万方数据库中进行系统检索，时限为建库至2021年6月。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2名研究者分别按拟定的标准筛选文献，同时进行交叉核对，如有不同意见，则与第3名研究者一起探讨决策最终方案。提取的资料包含第一作者、文献发表时间、诊断、患者数量、年龄、干预方法、疗程、结局指标及评价偏倚风险相关指标。纳入的研究应用Cochrane系统评价员手册5.1[4]推荐的偏倚风险评估工具进行质量评价。

1.4 统计学方法

Meta分析采用RevMan 5.3软件。研究间异质性用χ2检验，若各研究间没有统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，应用固定效应模型分析；反之，则用随机效应模型。连续型变量报告加权均数差(WMD)，二分类变量报告比值比(OR)或相对危险度(RR)，均给出95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究的基本情况

共获得相关文献6 201篇(中文文献6 043篇，英文文献158篇)，去掉重复文献956篇，对剩余5 245篇文献阅读题目和摘要开展初次筛选，去掉不相关的研究、会议文献以及不符合纳入标准文献5 214篇，对剩余31篇文献进一步阅读全文后剔除数据记录不完整或有错误表述、不符合纳入标准的文献等23篇，最终纳入8篇文献[5-12]，共1 527例患者(观察组763例，对照组764例)。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况Tab 1 Basic information of included literature

2.2 纳入研究的质量情况

8项研究中，仅2项[7,12]提到了随机序列产生方法，其余6项[5-6,8-12]提及“随机”；所有研究均没有具体说明是否存在其他偏倚风险。纳入研究的偏倚风险见图1—2。

图1 纳入研究的偏倚风险图Fig 1 Bias risk of included literature

图2 纳入研究的偏倚风险结果明细图Fig 2 Detailed results of bias risk of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：8项研究[5-12]报告了头孢哌酮舒巴坦治疗妇产科感染的总有效率。研究间异质性较小(P=0.24，I2=24%)，采用固定效应模型。Meta分析结果表明，观察组患者的总有效率显著高于对照组，组间差异有统计学意义(OR=4.09，95%CI=2.77～6.06，P<0.000 01)，见图3。

图3 观察组与对照组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between observation group and control group

2.3.2 细菌清除率：4项研究[5-7,9]报告了头孢哌酮舒巴坦治疗妇产科感染的细菌清除率。观察组患者中分离细菌484株，清除428株，细菌清除率为88.43%；对照组患者中分离细菌484株，清除365株，细菌清除率为75.41%，见表2。研究间异质性小(P=0.61，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果表明，观察组患者的细菌清除率高于对照组，组间差异有统计学意义(OR=2.48，95%CI=1.75～3.51，P<0.000 01)，见图4。

表2 观察组与对照组患者的细菌分布及清除情况Tab 2 Bacteria distribution and clearance between observation group and control group

图4 观察组与对照组患者细菌清除率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of bacterial clearance rate between observation group and control group

2.3.3 不良反应发生率：5项研究[6-9,12]报告了不良反应发生情况，均为常见不良反应，如皮疹、恶心、呕吐、胸闷、气急和轻微腹泻等，未报告严重不良反应发生。观察组640例患者，报告不良反应40例，不良反应发生率为6.25%；对照组641例患者，报告不良反应57例，不良反应发生率为8.89%。研究间异质性较小(P=0.28，I2=21%)，采用固定效应模型。观察组与对照组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.69，95%CI=0.45～1.04，P=0.08)，见图5。

图5 观察组与对照组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between observation group and control group

3 讨论

头孢他啶、头孢哌酮为第3代头孢菌素，二者抗菌谱相似，对革兰阴性菌有较强的抗菌活性，对部分革兰阳性菌有一定程度的活性。头孢哌酮适用于治疗由敏感菌引起的盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染，能较好地分布到各组织和体液，包括胆汁、胆囊、输卵管、卵巢、子宫和其他组织及体液中；头孢他啶适用于治疗由敏感菌引起的子宫内膜炎、盆腔蜂窝组织炎、尿路感染和其他由大肠埃希菌引起的女性生殖道感染，在骨、心、胆汁、痰和腹膜液中分布较好[13-14]。本研究结果表明，头孢哌酮舒巴坦治疗妇产科感染的临床总有效率、细菌清除率优于对照药头孢他啶。

妇产科感染的病原体有多种[15-16]。本研究中的致病菌主要包括大肠埃希菌、克雷伯菌、奇异变形杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等。CHINET中国细菌耐药监测网(2011—2021年度)肠杆菌目细菌对头孢曲松或头孢噻肟的耐药变迁数据显示，大肠埃希菌、克雷伯菌的耐药率呈逐年缓慢下降趋势，但仍分别在52.4%、40.6%以上；奇异变形杆菌的耐药率呈逐年上升趋势，最高达39%；其中肠杆菌目细菌对头孢他啶的耐药率为28.2%，对头孢哌酮舒巴坦的耐药率为14%[17]。肠杆菌目细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。舒巴坦为β-内酰胺酶不可逆竞争性抑制剂，其药理作用是通过不可逆地灭活多种细菌产生的除碳青霉烯酶外的大部分A类β-内酰胺酶，如青霉素酶、超广谱β-内酰胺酶等，对多数β-内酰胺酶具有明显的抑制作用，与头孢菌素类药物合用可以避免头孢菌素类药物被水解而失活[18]。此外，舒巴坦对淋病奈瑟球菌和不动杆菌有较强的抗菌活性[19]。头孢哌酮和舒巴坦联合应用对多种耐药菌具有明显的协同抗菌作用，其对部分产β-内酰胺酶细菌、不动杆菌、淋病奈瑟球菌的抗菌活性优于头孢他啶。上述理论基础支持头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗妇产科感染的临床总有效率及细菌清除率优于头孢他啶的结论。

本研究结果表明，头孢哌酮舒巴坦的不良反应发生率与对照药头孢他啶相似。纳入统计的不良反应主要为皮疹、恶心、呕吐、胸闷、气急和轻度腹泻等，未见严重不良反应发生，安全性较好，该结果与前期研究结果相似[20]。

本研究局限于原始研究，未进一步分类妇科感染和产科感染的具体类型；此外，部分研究纳入的样本量偏少，大部分研究没有明确说明随机方法、随机分配是否隐藏等，可能存在一定的偏倚风险。

综上所述，目前的研究证据支持头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗妇产科感染具有良好的有效性和安全性，但仍有待于进一步开展高质量的临床研究进行证实。