利奈唑胺治疗耐药肺结核的疗效和安全性的系统评价

邸 宣，董怡文，王维娜，李新刚#，陈 頔

(1.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050； 2.北京医院药学部，北京 100730)

耐药结核病的类型包括单耐药结核病、耐多药结核病(MDR-TB)、广泛耐药结核病(XDR-TB)和全耐药结核病(TDR-TB)等，其中MDR-TB、XDR-TB和TDR-TB仍然是临床治疗中面临的困难。近年来，越来越多研究结果表明，利奈唑胺在抗结核分枝杆菌方面具有较好的作用，甚至可用于治疗MDR-TB和XDR-TB[1-3]。2016年，世界卫生组织将利奈唑胺列为MDR-TB核心治疗药物[4]；2018年，我国推出《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[5]；2020年，世界卫生组织发布的《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》推荐，采用6～9个月含利奈唑胺的方案治疗耐氟喹诺酮类MDR-TB患者[6]。尽管如此，目前关于利奈唑胺的剂量和疗程尚无统一标准，且大部分研究为病例报道或队列研究，既往Meta分析纳入的研究大多数为非随机对照试验(RCT)[7-11]。本研究希望通过对目前可获得的RCT进行Meta分析，系统评价利奈唑胺联合常规抗结核药治疗耐药肺结核的疗效和安全性，为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究对象为>18岁的耐药肺结核成年患者；(2)研究类型为RCT；(3)对照组患者采用常规抗结核方案，观察组患者在对照组基础上联合应用唑胺；(4)包含以下至少1种结局指标，痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合率或总治愈率/有效率、总体不良反应发生率、胃肠道或末梢神经不良反应发生率。

1.1.2 排除标准：研究对象为儿童；结核性脑膜炎等非耐药肺结核患者；伴有中重症肺炎的耐药肺结核患者；队列研究、综述、Meta分析及报刊类等非RCT研究。

1.2 文献检索方法

以“利奈唑胺”“结核”“耐药肺结核”“广泛耐药肺结核病”“耐多药肺结核病”“linezolid”“zyvox”“tuberculosis”“multidrug-resistant pulmonary tuberculosis”“extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis”“MDR-TB”和“XDR-TB”等检索词，检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP)从建库至2021年7月1日的相关文献。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

根据纳入与排除标准，删除重复文献，阅读剩余文献的题目和摘要内容，初步筛选出可能符合要求的文献，下载并阅读全文，再次确定是否符合纳入标准。对明确纳入的研究进行相关数据提取，包括第一作者、研究年份、患者年龄、耐药情况、干预措施、样本量和结局指标等。该步骤由2名研究人员独立完成，如有不同意见，需要共同讨论决定是否纳入。根据“Cochrane协作网偏倚风险评价标准”对纳入的文献进行质量评价[12-13]。

1.4 数据汇总和分析

本研究纳入的均为RCT，结局指标均为计数资料，故采用相对危险度(OR)及95%CI作为效应量；采用Q统计量检验和I2检验对研究结果间的异质性进行评价，根据Cochrane手册，若P<0.1且I2>50%，表示各研究间存在统计学异质性，选择随机效应模型，采用敏感性分析对异质性进行处理；若P>0.1且I2≤50%，表示各研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型。采用Begg’s和Egger’s检验法对发表偏倚进行分析。统计分析均采用Stata 13.0软件进行。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本信息

检索获得955篇文献，最终纳入12篇RCT文献[14-25]，共1 458例耐药肺结核患者。其中，3篇为英文文献，9篇为中文文献。文献筛选流程见图1；纳入研究的基本特征见表1。12篇RCT文献中，4篇[19,21,24-25]的随机方法为“低风险”偏倚；所有研究均未提及是否实施盲法和分配隐藏；所有研究的结局数据均完整，未发现选择性报告研究结果；其他偏倚存在与否不明确。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 利奈唑胺治疗耐药肺结核的有效性及敏感性分析

2.2.1 痰菌阴转率：11篇文献[14-23,25]报告了痰菌阴转率，结果显示，观察组患者的痰菌阴转率高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.49，95%CI=1.87～3.32，P=0.000)；各研究间存在异质性(I2=64.2%，P=0.001)，经过敏感性分析，剔除文献[22]后，观察组患者的痰菌阴转率仍然高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.48，95%CI=3.47～8.63，P=0.000)，见图2。

A.全部11篇文献；B.排除异质性后A.all the 11 studies; B.after heterogeneity exclusion图2 两组患者痰菌阴转率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of negative conversion rate of sputum bacterium between two groups

2.2.2 病灶吸收率：8篇文献[15-17,19-21,23,25]报告了病灶吸收率，结果显示，观察组患者的病灶吸收率高于对照组，差异有统计学意义(OR=3.23，95%CI=2.06～5.08，P=0.000)；各研究间具有同质性(I2=29.0%，P=0.197)，见图3。

图3 两组患者病灶吸收率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of absorption rate of lesions between two groups

2.2.3 空洞闭合率：8篇文献[15-20,23,25]报告了空洞闭合率，结果显示，观察组患者的空洞闭合率高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.01，95%CI=2.64～6.09，P=0.000)；各研究间具有同质性(I2=0.0%，P=0.77)，见图4。

2.2.4 总治愈率/有效率：4篇文献[18,21,23-24]报告了总治愈率/有效率，结果显示，观察组患者的总治愈率/有效率高于对照组，差异有统计学意义(OR=5.43，95%CI=2.90～10.15，P=0.000)；各研究间具有同质性(I2=0.0%，P=0.939)，见图5。

图5 两组患者总治愈率/有效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of total cure rate/effective rate between two groups

2.3 利奈唑胺治疗耐药肺结核的不良反应发生率及敏感性分析

2.3.1 总不良反应发生率：4篇文献[17,21-22,24]报告了总不良反应发生率，结果显示，观察组患者总不良反应发生率高于对照组，但差异无统计学意义(OR=0.93，95%CI=0.68～1.27，P=0.587)；各研究间存在异质性(I2=60.8%，P=0.037)，经过敏感性分析，剔除文献[22]后，观察组患者总不良反应发生率仍高于对照组，但差异仍无统计学意义(OR=2.41，95%CI=0.81～7.22，P=0.116)，见图6。

A.全部4篇文献；B.排除异质性后A.all the 4 studies; B.after heterogeneity exclusion图6 两组患者总不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of total adverse drug reactions between two groups

2.3.2 胃肠道不良反应发生率：9篇文献[16-22,24-25]报告了胃肠道不良反应发生率，结果显示，观察组患者胃肠道不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义(OR=1.84，95%CI=1.34～2.54，P=0.002)；各研究间具有同质性(I2=12.9%，P=0.324)，见图7。

图7 两组患者胃肠道不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of gastrointestinal adverse drug reactions between two groups

2.3.3 末梢神经不良反应发生率：7篇文献[16,18-22,25]报告了末梢神经不良反应发生率，结果显示，观察组患者末梢神经不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义(OR=2.47，95%CI=1.46～4.17，P=0.016)；各研究间具有同质性(I2=28.7%，P=0.199)，见图8。

图8 两组患者末梢神经不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of peripheral nerve adverse drug reactions between two groups

2.4 发表偏倚分析

上述各项结局指标纳入的研究数量均较少，无法采用Begg’s和Egger’s检验法对发表偏倚进行分析。

3 讨论

纳入的12篇文献中，文献[22]的研究根据利奈唑胺使用方案不同分为三组(2个利奈唑胺组，1个对照组)，故在数据提取和汇总分析时将该研究拆分为2个研究。既往仅1篇Meta分析纳入的研究为RCT，但纳入的总样本量较小(471例)[8]。近年来，关于利奈唑胺用于耐药肺结核疗效和安全性的研究逐渐增多，为了得到更可靠的证据，本次Meta分析仅纳入RCT，纳入研究总量比既往Meta分析多4篇，且总样本量扩大3倍(1 458例)，以期为该领域提供更新、更可靠的临床依据。

本研究中，联合应用利奈唑胺治疗的观察组患者的安全性结局指标如总不良反应发生率、胃肠道不良反应发生率和末梢神经不良反应发生率均高于对照组，其中观察组与对照组患者总不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，说明利奈唑胺与常规治疗方案的总体安全性相当。与陈爽等[8]的Meta分析结果的不同之处在于，该研究中利奈唑胺组的总不良反应发生率(RR=1.39，95%CI=0.86～2.25)、末梢神经炎发生率(RR=1.68，95%CI=0.87～3.22)和胃肠道症状发生率(RR=1.53，95%CI=1.00～2.33)均与对照组相当。在使用利奈唑胺时，需要密切监测相关不良反应的发生，如果发生严重不良反应，应及时减量或停药。

本次Meta分析结果显示，痰菌阴转率和总不良反应发生率方面，纳入的研究间存在异质性，采用剔除单个研究的方法进行敏感性分析，删除文献[22]后，剩余研究间的异质性明显降低，因此，认为异质性主要来源于该项研究。主要原因可能是该研究纳入的样本量较大(n=401)，由于该研究的其他结局指标结果未显示异质性，因此在分析过程中没有剔除该研究。

本研究仍然存在一些局限性，例如，纳入的大多数文献的样本量仍然较小，仅有2项研究样本量>100例；纳入的12篇文献中，仅3篇为英文文献，且研究对象均为亚洲人群，缺乏其他人群的数据；各项研究中利奈唑胺的给药方案和结局指标不同，无法对给药方案进行系统评价，无法提供具体的给药方案。

总之，与常规治疗方案相比，含利奈唑胺的治疗方案可显著提高耐药肺结核患者的治疗有效率，且安全性不劣于常规治疗方案。目前仍需要更多大样本量、多中心的RCT来证明利奈唑胺在耐药肺结核病中的疗效和安全性，以及利奈唑胺具体的给药方案。