注射用甘氨双唑钠的药品临床综合评价Δ

赵紫楠，赵 飞，李 婷，薛 薇，金鹏飞，张亚同#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究所，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730； 2.北京医院临床试验研究中心，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究所，北京 100730)

放化疗增敏剂是指一类可以提高肿瘤细胞对放化疗敏感性，从而提高放化疗对肿瘤细胞杀伤率、增强放化疗效果的制剂[1]。目前，放疗增敏剂可分为传统和新型放疗增敏剂两大部分。传统放疗增敏剂包括铂类药物、氟尿嘧啶类药物、甘氨双唑钠、血管内皮抑素和表皮生长因子受体抑制剂等；新型放疗增敏剂包括金纳米微粒、中草药提取物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等[1]。甘氨双唑钠是一种高效、低毒性的硝基咪唑类乏氧细胞放疗增敏剂，在国内首创研发，于1989年获得发明专利授权，是我国自主研发的一类新药，于2003年正式获批上市，是目前唯一被正式批准用于肿瘤放疗增敏的化学药。目前，甘氨双唑钠在头颈部肿瘤(HNC)、食管癌、肺癌和腹部肿瘤中均有相当数量的临床研究[2-4]。但单个的原始临床试验或系统评价(SR)/Meta分析不足以全面、系统地证明甘氨双唑钠在以上领域的临床效果与安全性。本研究通过药品临床综合评价的方法，从有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性和可及性6个维度对注射用甘氨双唑钠进行综合评价，为临床合理用药提供更为全面的证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 有效性与安全性评价：(1)研究对象为HNC或食管癌拟进行放疗的患者。(2)干预措施为注射用甘氨双唑钠静脉给药，剂量和疗程不限；对照措施为空白对照；干预组与对照组均使用常规放疗。(3)结局指标，有效性指标包括近期和远期的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率、客观反应率(ORR)、放射增敏比(SER)和1～3年生存率等；安全性指标包括放射性肺炎、放射性食管炎、心脏毒性、血液毒性、肾功能异常、肝功能异常、骨髓移植、放射性皮炎、过敏反应和恶心呕吐等药品不良反应(ADR)发生率。(4)研究类型为卫生技术评估(HTA)报告和SR/Meta分析。

1.1.2 经济学评价：纳入评价注射用甘氨双唑钠在HNC或食管癌行放疗患者中的经济性。

1.1.3 创新性、适宜性及可及性评价：检索国家药品监督管理局、国家药品监督管理局药品审评中心等专业网站，以及各国药典、药品说明书，对注射用甘氨双唑钠有关创新性、适宜性和可及性的相关信息进行收集和筛选，去除混杂信息及非相关信息后汇总。

1.2 方法

1.2.1 有效性、安全性与经济性评价：(1)检索策略。计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库和NIHR等数据库，以及国际技术评估协会、卫生技术评估国际等卫生技术评估网站。检索词为“glycididazole”“CMNa”“radiotherapy”“radio”“cancer”“tumor”“甘氨双唑”“放射治疗”“放疗”“肿瘤”和“癌”；检索时限为建库至2021年1月31日。(2)文献筛选。由2名评价者根据纳入标准独立进行文献筛选工作。针对不同研究类型，预先设计数据提取表并根据纳入的研究情况对表格内容进行调整。SR/Meta分析的数据提取内容包括研究类型、基线数据、研究结果以及研究结论；经济学研究的数据提取内容包括基线数据、研究视角和研究结果等。(3)质量评价。采用“a measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR 2)量表对SR/Meta分析进行质量评价；采用“consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表对经济学研究进行质量评价；采用国际卫生技术评估组织协会制定的“HTA checklist”对HTA报告进行质量评价。(4)数据分析。采用描述性分析方式对研究结论进行分类汇总与总结。

1.2.2 创新性、适宜性及可及性评价：系统检索国家药品监督管理局、国家药品监督管理局药品审评中心等专业网站，以及各国药典、药品说明书，通过人工筛选、分析，对检索的信息进行汇总，并对最终纳入的证据进行整理和分析研究。

2 结果

2.1 有效性、安全性与经济性评价

2.1.1 文献检索结果：根据检索策略共检索获得文献1 774篇；剔重及阅读文题、摘要后初筛得到166篇；进一步获取全文进行复筛，最终纳入13项研究[5-17]，其中SR/Meta分析12项，药物经济学研究1项，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flow chart

2.1.2 纳入文献的基本特征和质量评价：共纳入12项SR/Meta分析[6-17]，其中7项研究[6-7,9-10,15-17]的人群为食管癌患者，5项研究[8,11-14]的人群为鼻咽癌患者；10项研究[6-8,10-13,15-17]的治疗方案为在放疗基础上加用注射用甘氨双唑钠增敏治疗，2项研究[9,14]的方案为在同步放化疗基础上使用注射用甘氨双唑钠进行增敏治疗。纳入1项经济学研究[5]，治疗方案为在放疗基础上使用注射用甘氨双唑钠增敏与单纯放疗比较，分别对食管癌和鼻咽癌患者2个人群进行了分析。纳入12项SR/Meta分析中，11项研究[6-16]的AMSTAR 2量表评分为“低”，提示研究质量中等；1项研究[17]的AMSTAR 2量表评分为“极低”，提示纳入研究的质量较差。纳入的1项经济学研究的CHEERS量表评分为71%，提示与量表符合程度为“适中”。纳入的SR/Meta分析和经济学研究的基本特征及质量评价见表1—2。

表1 纳入的SR/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of SR/Meta-analysis

表2 纳入的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of included economic research

2.1.3 有效性评价：(1)10项SR/Meta分析[6-8,10-13,15-17]对注射用甘氨双唑钠作为放疗增敏剂的有效性进行了研究。①6项研究[6-7,10,15-17]对注射用甘氨双唑钠在食管癌放疗患者中的增敏效果进行了分析，其中5项研究的人群为食管癌患者，1项研究的人群具体为食管鳞癌患者。结果显示，注射用甘氨双唑钠对食管癌或食管鳞癌放疗患者的近期疗效确切，可显著提高食管癌患者的近期疗效和1～3年生存率。②4项研究[8,11-13]对注射用甘氨双唑钠在鼻咽癌放疗患者中的增敏效果进行了分析。结果显示，放疗联合注射用甘氨双唑钠对鼻咽癌患者的原发灶和转移灶均有较好效果，可显著提高患者的近期生存率和远期生存率。(2)2项SR/Meta分析[9,14]对注射用甘氨双唑钠在同步放化疗患者中的增敏效果进行了研究。其中1项研究[9]的人群为食管癌患者，结果显示，同步放化疗联合注射用甘氨双唑钠可提高食管癌患者的近期疗效；另1项研究[14]的人群为鼻咽癌患者，结果显示，放疗联合注射用甘氨双唑钠可显著提高患者的近期疗效，且可以减少放疗剂量。

2.1.4 安全性评价：(1)9项SR/Meta分析[6-8,10,12-13,15-17]对注射用甘氨双唑钠作为放疗增敏剂的安全性进行了研究。其中6项研究[6-7,10,15-17]对注射用甘氨双唑钠在食管癌放疗患者中的安全性进行了分析，结果显示，注射用甘氨双唑钠不会增加包括食管炎、白细胞减少、黏膜反应和骨髓移植在内的放疗相关不良反应；3项研究[8,12-13]对注射用甘氨双唑钠在鼻咽癌放疗患者中的安全性进行了分析，结果显示，注射用甘氨双唑钠不会增加放疗的不良反应。(2)2项SR/Meta分析[9,14]对注射用甘氨双唑钠在同步放化疗患者中的安全性进行了研究，研究人群分别为食管癌[9]和鼻咽癌[14]患者。结果显示，注射用甘氨双唑钠均不会增加上述2个人群同步放化疗的ADR。

2.1.5 经济学评价：1项经济学研究[5]对注射用甘氨双唑钠分别在食管癌和鼻咽癌人群中作为放疗增敏剂的经济性进行了分析。(1)在食管癌人群中，短期结果显示，相比单纯放疗，放疗联合注射用甘氨双唑钠在成本增加的同时，治疗有效率也有所增加；单因素敏感分析结果显示，化疗辅助用药费用、注射用甘氨双唑钠费用或住院费用中，任一项费用降低10%时，放疗联合注射用甘氨双唑钠治疗食管癌相比单纯放疗将具有绝对优势；长期结果显示，相比单纯放疗，放疗联合注射用甘氨双唑钠在治疗成本增加的同时，可提高患者的质量调整生命年(QALY)；放疗时联合使用注射用甘氨双唑钠的成本费用均低于单纯放疗，具有绝对优势，即放疗联合注射用甘氨双唑钠可在降低费用的同时提高有效率，具有经济性[5]。(2)在鼻咽癌人群中，短期结果显示，放疗联合注射用甘氨双唑钠单位效果的成本为82 026元，单纯放疗为101 252元，两者的增量成本收益比(ICER)为2 027元，CR和PR均有所提高的同时增加部分成本，联合治疗更具经济性；长期结果显示，假设无复发且无转移患者和复发或转移患者的QALY相同，放疗联合注射用甘氨双唑钠的QALY比单纯放疗增加0.636年，成本减少7 688元，即使用注射用甘氨双唑钠不仅可以降低治疗成本，还可以提高患者的QALY，患者的QALY、5年生存率和无复发且无转移率均有所提高，且成本降低，放疗联合注射用甘氨双唑钠相比单纯放疗具有经济性[2]。(3)注射用甘氨双唑钠在2019年版国家医保目录中，为医保乙类药品，限头颈部恶性肿瘤使用；2020年版国家医保目录中保留了该药，限制内容未作修改。

2.2 创新性评价

甘氨双唑钠的合成工艺和甘氨双唑钠组合物的制备方法均已获得专利。合成工艺的工艺收率高、成本低，可减轻劳动强度，有利于环保，宜于规模化生产。合成工艺增加了制剂的稳定性，保证了药效的发挥；甘氨双唑钠组合物的制备方法制剂稳定，杂质含量大幅度降低，提高了临床使用的安全性。

2.3 适宜性评价

注射用甘氨双唑钠和甘氨双唑钠被《中华人民共和国药典：二部》(2020年版)收载，药品质量可控。本品为注射剂型，静脉滴注使用，在一定程度上降低了患者使用的适宜性。

2.4 可及性评价

注射用甘氨双唑钠均为国产，无进口药品。本品的注册企业分布于山东省和江苏省，物流供应范围较大。

3 讨论

近年来，放疗增敏剂已逐渐成为肿瘤治疗的研究热点。目前，肿瘤放疗增敏剂从药理机制角度可以分为亲电子含氮杂环类药物、环氧合酶-2抑制剂和相关信号通路抑制剂等[18]。甘氨双唑钠属于亲电子的含氮杂环类放疗增敏剂，是我国自主研发的硝基咪唑类放疗增敏剂，主要通过固定射线对肿瘤乏氧细胞DNA的损伤、抑制DNA修复，从而提高肿瘤乏氧细胞对射线的敏感性而发作作用，对正常组织无明显影响[19]。此外，甘氨双唑钠通过与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构连接，降低了血脑屏障通过率，在保留增敏活性的同时减弱了药物的神经毒性[19]。

既往已有多项临床研究肯定了注射用甘氨双唑钠在HNC[20]、食管癌[21]、肺癌[22]和宫颈癌[23]等实体肿瘤中的疗效，但单个临床试验或SR/Meta分析不足以系统地为该药在各肿瘤中的效果和安全性提供循证证据。本研究通过快速HTA的研究手段，对SR/Meta分析进行系统评价，全面地对注射用甘氨双唑钠在HNC和食管癌中的有效性、安全性和经济性进行了研究。有效性和安全性方面，注射用甘氨双唑钠在食管癌放疗、鼻咽癌放疗、食管癌同步放化疗和鼻咽癌同步放疗4个人群中均具有效性，且不会增加ADR的发生风险；经济性方面，注射用甘氨双唑钠在食管癌和鼻咽癌放疗2个人群中的短期结果和长期结果均具有经济性。

与多数循证评价的局限性类似，本研究纳入的SR/Meta分析的质量处于中等偏低水平。但本研究也存在以下优势：纳入人群均为中国人，故不同于国外研究，本研究结果在国内具有人群可推广性；虽然纳入研究的方案存在差异，但不同于Meta分析，本研究未使用对研究结果进行定量合并的方法，而使用了定性分析，故各研究之间的异质性可被接纳。

综上所述，注射用甘氨双唑钠在HNC和食管癌放疗或同步放化疗患者中应用具有较好的有效性和安全性。经济学方面，该药已被纳入国家医保目录，其作为放疗增敏剂在HNC和食管癌患者中的应用具有经济性。