肾康注射液的药理作用及在慢性肾脏病3 ～ 5 期临床治疗研究进展

刘 洋， 郭璐萱， 郝 娜

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381; 2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381;3.天津中医药大学 研究生学院，天津 301617)

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是由于各种原因所致肾单位严重破坏，导致体内水电解质、酸碱平衡失调、代谢产物潴留和内分泌功能紊乱的一组不可逆的临床综合征。2017 年全球CKD 平均患病率为9.1%，较1990 年增加了29%[1]，全世界约有10%的成年人遭受CKD 的影响，每年造成120 万人死亡[2]。中医学认为，CKD 属“水肿”“虚劳”“尿血”等范畴[3]，因肾脏疾病日久、病情迁延所致肾气渐衰，气化失司，开阖失常，湿浊、溺毒不得下泄，表现为以少尿甚或无尿，或以精神萎靡、面色无华、恶心纳差、肢体浮肿为主要症状的一类病症。近年来临床研究发现，传统中医药能够显著延缓CKD 的进展[4]，其中中药注射液治疗CKD 的临床研究也得到了飞速的发展[5]。肾康注射液（Shenkang Injection，SKI）来源于肾病专家叶传蕙教授治疗慢性肾衰竭的临床经验方，后来被制作成复方中药制剂，全方由丹参、红花、黄芪、大黄中药组成，具有降逆泄浊、益气活血的功效，主要应用于血瘀湿浊证患者[6]。SKI 在治疗CKD 方面具有独特的优势，能够延缓CKD 的进展，保护以及修复肾脏功能[7]。SKI 治疗CKD 已成为主要研究方向[8]。检索近年来关于SKI 的药理学作用并对其治疗3 ～ 5 期CKD 的临床研究以及安全性的进展情况进行综述，以期为肾康注射液治疗3 ～ 5期慢性肾脏病的深入研究和临床应用提供支持。

1 肾康注射液的药理学研究

1.1 改善肾脏纤维化

肾脏纤维化是CKD 的共同病理改变，以肾小球硬化和小管间质纤维化为特征，最终导致肾功能衰竭和终末期肾脏病的发生[9]。许多细胞因子及信号通路对肾脏纤维化有着重要作用，如TGF-β1、Smads 以及p38 MAPK 信号通路等。TGF-β1 是目前公认的最强的致纤维化因子，TGF-β1 通过Smads 信号转导通路，能够促进肾小管上皮细胞转分化，进而导致肾间质纤维化。此外，TGF-β1 还可以通过p38 MAPK信号通路诱导肾小球系膜细胞分泌细胞外基质，通过抑制p38 MAPK 活化可明显减轻肾脏纤维化水平[10]。现代基础研究发现，SKI 以及其主要成分（大黄酸和丹参酚酸B）可通过下调TGF-β1 与Smad 相关蛋白的表达进一步发挥改善肾脏纤维化的作用。

乔进等[11]采用蛋白印记法检测大黄酸对糖尿病大鼠肾组织TGF-β1 与Smad 3 蛋白表达的影响，研究发现，大黄酸高剂量组（150 mg/kg）能明显降低模型大鼠肾组织TGF-β1 与Smad 3 蛋白表达，提示大黄酸可能通过下调肾组织中TGF-β1 与Smad 3 蛋白表达而对肾脏起到保护作用。朱元美等[12]研究发现丹参酚酸B 可明显降低TGF-β1 的表达及 Smad 2 和p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化水平，提示其可能通过抑制TGF-β1/Smad 信号通路及p38 MAPK 活化从而改善肾脏纤维化。邹俊驹等[13]实验发现SKI 可以通过减少肾小管的扩张、胶原蛋白沉积和肾小管间质腔扩张来改善肾小管间质损伤和纤维化，此外，SKI 还可以通过促进Smad 7 与E3泛素链接酶Smurf 2 的表达，使TGF-β1 的Ⅰ型受体、P-Smad 2/3 泛素化降解，减轻肾间质纤维化。曲芳萱等[14]研究发现SKI 可明显抑制肾脏组织中TGF-β1、Smad 3、P-Smad 3 蛋白表达，且SKI 组肾小球上皮细胞结构完整，界线清楚，提示SKI 可通过调节TGFβ1/Smad 3 信号通路来改善失血性休克大鼠肾功能损伤，抑制肾脏纤维化。

1.2 抗氧化应激，抗炎症

因CKD 患者肾小球滤过率的下降导致大量内毒素及化学物质蓄积体内，单核巨噬细胞系统被激活，炎性因子水平升高导致血管内皮细胞受损，大量的单核细胞浸润并附于血管壁，导致氧化应激反应，氧化应激反应同时可促进炎症细胞的激活，释放出炎性因子，两者相互作用而加重肾功能损伤。基础研究发现，SKI 及其主要成分（丹参酚酸B 和黄芪甲苷IV）可以通过提升SOD 活性，降低MDA、ROS、TNF-α、IL-6 等表达水平进而起到保护肾脏的作用。

时洁等[15]实验发现丹参酚酸B 能够明显降低肾组织中TNF-α、IL-6 和IL-1β mRNA 水平，提升NO 含量和SOD 活性，且伴随着丹参酚酸B 剂量（50、100 和200 mg/kg）的升高而作用越发明显，提示丹参酚酸B 可能通过抑制体内炎性因子水平改善肾脏炎症水平。朱文胜等[16]研究发现黄芪甲苷IV 可降低TNF-α、IL-6 炎性因子以及ROS 和肾血管内皮损伤相关蛋白血管生成素样蛋白6（ANGPTL 6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，升高Nrf 2 和HO-1 的水平，提示黄芪甲苷Ⅳ可能通过激活Nrf 2/HO-1 通路进而减轻炎症反应进而改善尿毒症大鼠肾血管内皮损伤。徐艳梅[17]研究发现SKI 能调控SOD、MDA、ROS，下调IL-6、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的水平，改善糖尿病肾病大鼠氧化应激反应，抑制炎症反应。宋紫临[18]研究发现SKI 可通过调节JNK、IKKbeta、IRS/PI3K 信号通路进而改善早期糖尿病肾病小鼠的肾脏炎症水平，改善胰岛素抵抗。章韵等[19]研究发现SKI 能更好地改善氧化应激，提升组织SOD 活性，降低MDA，减少中性粒细胞，iNOS 和IL-6 的表达。

1.3 抑制腹膜纤维化

CKD 病患者在疾病终末期都会采用替代治疗，腹膜透析是终末期肾病替代疗法之一。但是在长期腹膜透析后，患者常会出现腹膜纤维化等并发症，腹膜纤维化会导致纤维结缔组织增生增厚，炎症因子的浸润，促进新生血管形成，最终导致间皮下基质和血管壁改变，影响腹膜转运功能，一旦发生腹膜纤维化，患者腹膜透析周期将大大缩短，最终以退出治疗为结局。研究发现，SKI 和主要成分大黄素、丹参酮ⅡA可以减缓腹膜纤维化的进程，提升腹膜透析的超滤量，改善腹膜功能。

程锦绣等[20]研究发现大黄素可提升腹膜透析大鼠的超滤量，降低血糖转运量、P ⅢNP 水平及腹膜厚度，且大黄素治疗组能明显地抑制Notch1、Jagged-1、Hes-1 蛋白及mRNA 表达，提示大黄素可能通过抑制Notch1 通路信号蛋白表达来延缓腹膜纤维化。蒋春明等[21]研究发现丹参酮ⅡA 可减少腹膜厚度和胶原沉积，降低TGF-β1 分泌。王荔等[22]研究发现一定浓度的SKI 可抑制高糖诱导的小鼠PMCs 中TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）、TNF-α、VEGF 的转录和表达，从而延减缓腹膜纤维化进程。研究发现[23]，SKI 可提升腹膜透析大鼠的腹膜超滤量，显著降低腹膜TGF-β1 mRNA 和纤维连接蛋白（FN）mRNA 表达量，提示SKI 可能通过抑制腹膜组织中TGF-β1 表达，减少FN 的产生进而改善腹膜纤维化大鼠的腹膜功能。

1.4 调控肾脏细胞凋亡

细胞凋亡是参与多种疾病生发展的一种程序性死亡过程，是细胞的基本生物学现象，无论是健康还是疾病状态下，凋亡对调节肾细胞数量均起重要作用，而在CKD 中，细胞过度凋亡会减少肾单位的数量，致使肾单位滤过膜结构受损和功能丧失，并最终导致肾损伤。SKI 及其成分大黄酸和丹参酮ⅡA 均可以抑制肾脏细胞的凋亡，发挥保护肾功能的作用。

段淑芳等[24]实验中发现，高糖可以增加大鼠的系膜细胞凋亡率，而大黄酸可以通过抑制系膜细胞的凋亡而达到降低糖尿病大鼠蛋白尿，保护肾组织，改善肾脏病理损伤的作用。陈琪等[25]研究发现丹参酮ⅡA 可能是通过调节内质网应激相关分子GRP78、CHOP 和Caspase-12 表达水平来改善慢性肾衰竭大鼠肾功能，抑制细胞凋亡，实现对模型大鼠肾功能的保护。王文文[26]研究发现SKI 通过抑制肾小管上皮细胞间充质转分化（EMT）和内质网应激（ERS）诱导的细胞凋亡而减轻糖尿病肾小管病。林美英[27]通过原位末端凋亡（TUNEL）染色法观察肾小管的凋亡细胞，结果发现SKI 能明显减少TUNEL 阳性细胞数量，提示SKI 可能通过抑制凋亡进而对TAC 诱导的肾损伤具有良好的保护作用。

2 肾康注射液治疗3 ～ 5 期慢性肾脏病的临床研究

2.1 提升临床疗效

王天义[28]纳入70 例3 ～ 5 期CKD 患者并随机分为对照组及观察组，观察组在对照组常规治疗的基础上，应用40 mL SKI 联合1.2 g 还原型谷胱甘肽（两者分别溶于100 mL 5%葡萄糖或100 mL 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注，1 次/d），经过4周的治疗，研究发现，观察组的临床疗效（86.1%）优于对照组（67.6%）（P＜0.05）。李晓源[29]纳入65 例3～4 期CKD 患者并随机分为观察组和对照组，两组均给予血液透析治疗，观察组于透析结束后给予100 mL SKI（溶解于300mL 10%葡萄糖溶液，静脉滴注，1次/d），经过4 周的治疗，研究发现，观察组的临床疗效（80%）优于对照组 （60%）（P＜0.05）。

2.2 降低中医证候积分

远方等[30]纳入85 例3 ～ 5 期CKD 患者观察SKI联合肾康栓的临床疗效，对照组给予60 mL SKI（溶解于200 mL 5%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，1 次/d），观察组联合肾康栓（一次6 g，2 次/d，肛门纳入），连续治疗15 d 后，研究发现，在提升中医证候疗效方面，SKI 联合肾康栓的总有效率（90.91%）高于单纯应用肾康注射液（78.05%）（P＜0.05），提示SKI 和肾康针栓合剂均能降低中医证候积分，且肾康针栓合剂作用更明显，SKI 和肾康栓的联合使用为临床CKD 的治疗提供了新思路。

2.3 改善肾功能指标

张雅静[31]纳入76 例3 ～ 5 期CKD 患者随机分为对照组和观察组，两组均给予1.2 g 还原型谷胱甘肽治疗，观察组在其基础上应用40 mL SKI（两者分别溶于100 mL 0.9%氯化钠溶液，静脉滴注，1 次/d），治疗4 周后，观察组在降低血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白定量（24 h-UP），提升肾小球滤过率（eGFR）等方面要优于单纯应用还原型谷胱甘肽治疗（P＜0.05）。李敏琤[32]纳入70 例3 ～ 5 期CKD 患者并随机分为观察组与对照组各35 例，研究发现，在降低的BUN 和提升eGFR 方面，观察组[常规对症治疗联合100 mL SKI（溶解于250 mL 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，1次/d）]要明显优于对照组（常规对症）治疗（P＜0.05）。

2.4 改善微炎症指标

徐云发等[33]研究不同剂量SKI 治疗52 例5 期CKD 患者的临床疗效差异，将患者随机分为A 组（60 mL SKI）和B 两组（100 mL SKI），SKI 均溶解于150 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1 次/d，连续治疗3 周后研究发现，A 组和B 组治疗后的C-反应蛋白（CRP）、TNF-α、IL-6 水平均低于治疗前，且B 组改善微炎症指标更明显（P< 0.05），提示100 mL的SKI治疗5期CKD患者临床疗效更具有优势。徐磊[34]将50 例4 期CKD 患者分为对照组[包醛氧淀粉胶囊（5 g/次，3 次/d） 联合金水宝胶囊 （0.99 g/次，3 次/d）]和观察组（在对照组的基础上给予40 mL SKI 并溶解于100 mL 0.9%氯化钠溶液内静脉滴注），经过15 d的治疗，观察组在降低CRP，IL-1β 和IL-6 水平均优于对照组，且观察组在降低Scr、BUN 方面更优异。

2.5 提升营养指标

李敏琤[32]研究发现，在常规对症治疗的基础上联合100 mL SKI（溶解于250 mL 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1 次/d）相比于单纯常规对症治疗，在提升Hb 方面更有优势（P＜0.01）。季丰科[35]采用100 mL SKI（1 次/d，静脉注射）和肾康栓（一次2 粒，2 次/d，纳肛）治疗50 例3 ～ 5 期CKD 患者，所有患者给予常规西医基础治疗，如积极控制血压及血糖、低盐低蛋白饮食等，经过4 周的治疗，研究发现，相较于治疗前，治疗后Hb 的水平有所上升，且恶心、食纳减退、便秘、皮肤瘙痒等不良症状得到了明显改善（P＜0.05）。

2.6 改善匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）

佟苏东[36]研究SKI 对3 ～ 4 期CKD 患者睡眠质量的影响，纳入112 例3 ～ 4 期CKD 患者并随机分为对照组和观察组各56 例，对照组采用常规治疗，观察组在对照组基础上联合100 mL SKI（溶解于300 mL 10%葡萄糖溶液，静脉滴注，1 次/d），治疗4 周后研究发现，观察组在改善PSQI 评分方面优于对照组，观察组能明显的提升CKD 患者睡眠质量，缩短入睡时间，提高睡眠效率等（P＜0. 05），同时观察组在改善肾功能指标，降低Scr、BUN 和24 h-UP 方面更有优势（P＜0.05）。

通过对近年来的临床研究进行进一步分析，发现临床SKI 的运用基本都建立在现代医学的治疗基础之上，充分发挥了中西医结合治疗的优势，SKI 联合现代医学可以更好地提升3 ～ 5 期CKD 患者的临床疗效、改善肾功能指标，降低Scr、BUN、24 h-UP，提升eGFR，Hb、降低中医证候积分、改善微炎症状态和睡眠质量。同时发现肾康针栓的联合使用，其临床疗效要优于单纯SKI 的治疗，为临床3 ～ 5 期CKD患者的治疗提供新的治疗思路。同时分别运用60 mL和100 mL 的SKI 治疗5 期CKD 患者后研究发现，100 mL 的SKI 疗效更佳。

3 肾康注射液的安全性

戴婷等[7]系统的收集SKI 治疗老年CKD 的临床随机对照研究进行meta 分析，结果显示纳入的10 项研究中有3 项提及了不良反应，纳入总样本量为242例，其中前列地尔联合SKI 组共121 例，发生不良反应8 例，发生率6.6%，主要为注射部位局部发红、头晕、头痛、恶心、腹胀、腹痛等未见急性肝肾功能损伤、严重的超敏反应等。朵德龙[37]回顾性分析19例患者在临床应用SKI 所出现的不良反应，结论是在静脉滴注30 min 后出现不良反应的人群占63.16%，其中排在前三位不良反应分别是神经系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害。SKI 主要成分为大黄、黄芪、丹参、红花等药物的生物大分子提取物，产生的不良反应可能是由于内含多糖、蛋白质等复杂大分子抗原性物质，极易产生变态反应[38]。另外部分原因还有可能是由于不规范的输液以及个体差异导致，比如不合理的剂量和疗程，药物混合使用，以及年龄的差异等[39]。

4 总结与展望

综上所述，SKI 具有改善肾脏纤维化、抗氧化应激，抗炎症、抑制腹膜纤维化、调控细胞凋亡等药理作用，SKI 联合现代医学可以提升3 ～ 5 期CKD 患者的临床疗效，改善肾功能、微炎症状态和睡眠质量，提升Hb 水平，临床疗效突出。伴随着网络药理学的发展，有部分学者通过网络大数据平台探究了SKI 治疗CKD 机制及靶点，但因研究数量和质量的限制，结果可能存在一定局限性，具体作用机制有待进一步深入研究。目前临床多采用SKI 联合西药进行同步治疗，疗效显著，但部分研究属于小样本、单中心试验、回顾性报道，建议今后应以多中心、大样本、前瞻性临床试验为主。在不良反应方面，对SKI 进行系统评价和Meta 分析后结果显示，SKI 仍存在一定的不良反应，但是目前引起不良反应的原因尚不明确，所以在SKI 的安全性上，仍需要更多的临床证据。