清热消滞抗癌方联合放疗对食管癌患者4-羟基壬烯醛、糖类抗原199的影响

陈 博，李 涛

(1.成都市中西医结合医院，四川 成都 610041；2.四川省肿瘤医院，四川 成都 610041)

食管癌(Esophageal carcinoma，EC)是我国高发病率、高病死率的常见消化系统恶性肿瘤[1]。目前，针对EC临床治疗仍以放化疗、手术为主，但无论何种方式都会对患者脏器造成损害[2]。对于无法接受手术治疗的患者，放疗是其主要治疗手段之一，但长期高剂量放疗会给患者带来严重不良反应，降低患者治疗依从性，影响生活质量[3]。目前，临床常用中药方剂联合放疗能有效减轻EC患者放疗不良反应[4]。EC在中医学中归于噎膈范畴，《黄帝内经》有云：“膈咽不通，食饮不下”“膈塞闭绝，上下不通”[5]。其病机为气、痰、瘀相互交结，淤积阻隔于胃脘、食道成淤，以致耗伤精气，胃失通降[6]，EC以痰气交阻证较为常见。基于此，针对EC痰气交阻证应以“清热解毒、益气养阴、祛瘀化痰”为治疗原则，清热消滞抗癌方加减源于国医大师周仲瑛教授的消癌解毒方，契合EC痰气交阻证肝胃不和、气阴两虚、痰瘀互结之病机。已有研究报道证实，其对EC患者卡氏评分、近期疗效、放疗后不良反应具有较好的改善作用，但清热消滞抗癌方加减对EC患者外周4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal，4-HNE)、糖类抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)水平的影响鲜见报道[7]。本研究通过探究清热消滞抗癌方加减联合放疗对EC患者外周血4-HNE、CA199水平的影响，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2022年1月于成都市第一人民医院就诊的105例EC痰气交阻证患者，采用随机信封法分为研究组52例、对照组53例。研究组：男28例，女24例；平均年龄(57.98±5.94)岁；其中高分化鳞癌患者13例，中分化鳞癌24例，低分化鳞癌15例；癌症分期为Ⅱ期患者34例、Ⅲ期患者18例。对照组：男25例，女28例；平均年龄(56.86±5.36)岁；其中高分化鳞癌患者12例，中分化鳞癌25例，低分化鳞癌16例；癌症分期为Ⅱ期患者31例、Ⅲ期患者22例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准参照《食管恶性肿瘤诊疗技术》[8]并联合组织活检结果诊断。中医诊断参照《中医内科常见病诊疗指南》[9]中EC痰气交阻证的诊断标准：主症为进食梗阻、胸骨后疼痛、呕吐痰涎、神疲乏力，次症为胸胁满闷、食欲减退、大便艰涩、情绪烦躁易怒，舌质红苔薄腻，脉弦滑；符合以上主症4项、次症2项及以上，结合舌脉即可诊断。病例纳入标准：符合西医EC诊断且中医辨证为痰气交阻证者；年龄为18～75岁者；EC临床分期为Ⅱ期、Ⅲ期者；预计生存时间>6个月者；对本研究知情同意者。排除标准：伴有其他原发性肿瘤者；伴有自身免疫疾病者；过敏体质者；不符合放疗要求者。剔除标准：私自采取其他治疗方法者；不按要求接受治疗者。脱落标准：治疗期间出现严重不良反应，无法继续进行者；治疗期间死亡者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予单纯放疗，在放疗开始前，使用CT模拟机(型号4D-CT，飞利浦)对放疗区域进行定位，扫描层厚度为5 mm，重建图像为3 mm，数据导入TPS计划系统，对放疗靶区和正常组织进行勾画，大体肿瘤靶区为CT定位片中显示病灶大小，以大体肿瘤靶区和纵隔转移淋巴结为中心外放5 mm为临床肿瘤靶区，从临床肿瘤靶区继续外放5 mm为计划靶区。放疗计划制定后，对患者进行复位检测，检测完成后进行正式放疗。正常组织放疗剂量控制在可控范围内，使用SIEMENS肿瘤放射治疗设备(型号PRIMUS)进行治疗，放疗剂量为60～66 Gy/30～33次，1次/d，每周5次。

1.2.2 研究组：在对照组放疗基础上加用清热消滞抗癌方加减。组方：白花蛇舌草、僵蚕、八月扎、太子参、炒白术、麦冬各15 g，半枝莲30 g，漏芦12 g，法半夏、炙甘草各10 g。嗳气者加炙枇杷叶10 g；纳差者加炒谷、麦芽各15 g，鸡内金10 g；口中黏腻者加藿香、佩兰各10 g；夜不能寐者加酸枣仁、夜交藤各15 g。水煎服，1剂/d，分早晚饭后1 h服用，从放疗第1天起服用至放疗结束。两组患者均治疗7周。

1.3 观察指标 两组患者均于治疗前及治疗后进行指标检测。中医证候积分：参照《中医病证诊断疗效标准》[11]症状分级量化表，对患者进食梗阻、食欲减退、胸骨后疼痛、呕吐痰涎、胸胁满闷、神疲乏力、口干、大便艰涩等症状进行评分，按无症状、轻、中、重四个程度，分别计0～3分，统计评分在0～24分。氧化应激水平：采用ELISA法检测患者血清中4-HNE、丙二醛(MDA)水平。血清肿瘤标志物：采用ELISA法检测患者血清中CA199、鳞状上皮细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCC)、人细胞角蛋白21-1片段(Human cytokeratin 21-1 fragment，CYFRA21-1)水平。记录两组患者治疗期间放疗不良反应发生情况。

1.4 疗效标准 在两组患者治疗后，参照《中药新药临床研究指导原则》[10]评估两组患者临床疗效。显效：临床症状及体征显著改善，中医证候积分降低≥70%；有效：临床症状及体征有所改善，中医证候积分降低≥30%；无效：临床症状及体征未见改善或有所加重，中医证候积分降低<30%。临床总有效率=[(显效+有效)例数/总例数]×100%。

1.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间样本比较采用t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间样本比较采用χ2检验或秩和检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者中医临床疗效比较 两组患者均完成7周治疗，无脱组及剔除病例。治疗后，研究组患者总有效率94.2%，明显高于对照组患者的总有效率81.1%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者中医临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前，研究组患者中医证候积分平均为(19.91±3.34)分，对照组为(20.07±2.86)分，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者中医证候积分均较治疗前降低，研究组(14.67±2.17)分，对照组(16.72±3.04)分，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者治疗前后氧化应激水平比较 见表2。治疗前，两组患者4-HNE、MDA水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者4-HNE、MDA均较治疗前升高，且对照组高于研究组(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后氧化应激水平比较

2.4 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较 见表3。治疗前，两组患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.5 两组患者放疗不良反应发生情况比较 研究组放射性肺炎0级、放射性食管炎1级的例数均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者放疗不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨 论

EC是侵犯性较强的消化系统肿瘤，在我国多为食管鳞癌，其发病率较高，且预后较差[11-12]。发病机制虽尚未明确，但已有研究发现，其发病原因与患者不良饮食习惯、慢性食管疾病、缺乏微量元素、遗传及微生物感染有关[13]。目前，西医临床除手术外，放疗依旧是治疗EC的首选方案，但因放疗过程中，患者易出现不良反应，不仅影响患者治疗效果，还会降低患者治疗依从性。因此，如何对放疗进行增效减毒是目前EC治疗的重要研究方向。中医将EC归于“噎膈”，《诸病源候论》曰：“气结则不宣流，使噎”；《济生方》中所载：“噎膈之为病，令人呕吐哽塞……胸膈满闷，胸痛彻背”，书中亦载其治疗之法“化痰下气，调整阴阳，痰下气顺，阴阳平和，则噎膈之病愈也”[14-15]。《秘传证治要诀及类方》云：“噎膈……痰为气所激而上，气又为痰所隔而滞……不能流通”[16]。因此，EC多为气机不畅，胃失通降，津液不得散，聚而成痰，痰气交阻结于食道，久而成瘀，痰瘀互结久而成瘤，致使气阴耗散[17]。因此，中医治疗EC应以清热解毒、消滞通络、益气补阴为治疗大法。

清热消滞抗癌方加减源自周仲瑛教授自创“消癌解毒方”，方中白花蛇舌草善治湿热水肿，热淋涩痛；半枝莲具有清热解毒、活血化瘀之功效；漏芦归于胃经，性寒，可解毒消痈、舒筋通脉；僵蚕祛瘀散结、化痰止痛；八月扎利湿解毒、疏肝和胃、软坚散结；炒白术健脾益气，可强脾胃，进饮食；太子参益气健脾，善治病后虚弱，气阴不足；法半夏归于脾胃经，可燥湿化痰；麦冬可润肺清心，养阴生津；炙甘草益气滋阴、通阳复脉[18]。以上诸药联合配伍，行清热消滞、解毒通络、益气补阴之功效。

本研究结果显示，治疗后，两组患者CA199、SCC、CYFRA21-1水平及中医证候积分均低于治疗前，且研究组明显低于对照组，提示清热消滞抗癌方加减联合放疗可有效改善EC患者临床症状，这与李路路等[19]学者研究结果一致。分析其原因，EC痰气交阻证虚实夹杂，脾胃气虚则中阳不振，升降失宜，继而痰起不得宣发，久而痰湿互结，气机阻滞，瘀血内生，郁结成毒，进而瘤成。方中法半夏、八月扎等可加强方药清热解毒、消痈化瘀之功效，痰瘀毒解故气逆得降，进而恶心呕吐得以缓解；虫药可化痰瘀、去血瘀，可促脉络通畅，阻络通故哽噎胸痛渐缓；加用太子参可滋阴补气、健脾益气，故正气增纳，神疲乏力可缓。此外，方中诸药配伍，可达到较好的清热解毒、益气通络、祛瘀化痰作用。现代药理学研究表明，白花蛇舌草可抑制多种癌细胞增殖，提高人体免疫力；半枝莲提取物可抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤目的[20]；漏芦可抑制口腔鳞癌等肿瘤细胞生长[21]。祛风止咳方加减通过改善EC患者进食梗阻、胸骨后疼痛、呕吐痰涎、神疲乏力等症，抑制患者肿瘤细胞增殖，进而改善患者临床证候，降低血清肿瘤标志物水平。

本研究结果表明，治疗后两组患者4-HNE、MDA水平均高于治疗前，且对照组高于研究组；治疗期间研究组放射性肺炎、放射性食管炎的严重程度均低于对照组，提示清热消滞抗癌方加减可有效降低患者因放疗产生的不良反应；分析其原因，方中僵蚕、法半夏具有镇痛止吐、抗菌消炎等作用，能缓解放疗产生的不良反应[22-23]，这与倪峰等[24]研究结果一致。

综上所述，清热消滞抗癌方加减联合放疗可有效改善EC痰气交阻证患者中医证候，降低血清肿瘤标志物水平，增加放疗效果，减轻放疗不良反应，安全性较高。