补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵治疗老年慢性阻塞性肺疾病疗效研究

侯 鑫，庞立健，邹吉宇，吴 桐，张 宁，姜 鑫，张 泽，王琳琳

(1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳110032)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的呼吸科慢性疾病，随着老龄化加剧，COPD发病率不断增长，本病具有较高发病率、病死率[1-2]。COPD稳定期症状虽明显缓解，但肺功能存在恶化趋势，因此延缓肺功能恶化，改善患者生活质量是目前治疗COPD稳定期主要目的[3-4]。西医治疗以对症为主，糖皮质激素治疗容易导致高血糖、骨质疏松等不良反应，使其应用受到限制[5]。磷脂酰肌醇激酶3/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3/kinase and protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路在炎症和免疫反应调控方面具有重要作用。临床研究发现，PI3K/Akt信号通路与呼吸系统疾病发生、发展具有一定相关性[6-7]，但关于PI3K/Akt信号通路与COPD的研究较少。中医学认为COPD属“肺胀”“喘证”“咳嗽”等范畴，肺位最高，外邪来犯，必先受之，常因外邪损伤肺气，致使宣降失司，水道失调而痰饮泛滥；脾为生化之源，肺为生气之主，肺脾既损，形成气虚证，应以补肺健脾为治疗法则。随着近年来中医药深入研究，本课题组也进行了相关研究，观察了补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵对老年COPD稳定期患者疗效及对PI3K/Akt信号通路和炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2022年1月我院收治的老年COPD稳定期患者122例，采用随机表法分为两组，各61例。对照组：男37例，女24例；年龄61～75岁，平均(68.92±4.51)岁；体重42～84 kg，平均(61.22±8.28)kg；病程3～18年，平均(10.24±2.18)年。治疗组：男39例，女22例；年龄60～75岁，平均(68.56±3.67)岁；体重41～87 kg，平均(61.78±8.54)kg；病程3～17年，平均(10.35±2.97)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。西医诊断：参照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南》[8]标准。肺脾气虚证：咳嗽，或气短，或喘息，动则加重，恶风，易受凉感冒，神疲乏力，食少或纳呆，胃脘胀满或腹胀，舌体胖大，苔白腻或薄白，脉细弱或沉缓或沉细[9]。病例纳入标准：符合COPD诊断标准，患者病情处于稳定期；患者年龄≥60岁；肺功能分级GOLD为1～2级；签署知情同意书。排除标准：COPD急性加重期；近期应用糖皮质激素药物者；伴其他呼吸系统疾病者；严重精神疾病者；肝脏严重异常者；对本研究用药过敏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：所有患者均采用抗炎，控制感染，祛痰，解痉平喘等常规治疗。每次吸入1粒茚达特罗格隆溴铵(规格110 μg/粒，注册证号H20170391)，1 次/d。

1.2.2 观察组：在对照组基础上给予补肺健脾方。组成包括：党参20 g，白术、白芍、茯苓各15 g，陈皮、法半夏、红景天、百合各10 g，甘草6 g。辨证加减：兼阴虚者，加用玄参、麦冬各15 g；若兼血瘀者，加用丹参、红花、桃仁各10 g。水煎，每日1剂,180 ml/次，3次/d。两组治疗疗程均为8周。

1.3 观察指标 观察两组治疗前后肺功能变化。观察两组治疗前后COPD评估测试(COPD Assessment Test,CAT)问卷评分和6 min步行距离(6-minute walking distance,6MWT)，CAT总分40分，生存质量与CAT评分呈负相关，记录患者6 min步行距离。观察两组治疗前后血清PI3K、Akt水平变化，采集静脉血4 ml，以10 cm半径、2000 r/min，离心8 min，收集血清，采用酶联免疫吸附法测定血清PI3K、Akt水平。观察两组治疗前后PI3K和Akt蛋白表达变化，采集治疗前与治疗8周肘静脉血4 ml，以10 cm半径、2000 r/min，离心8 min，取上清液，加入总蛋白提取液，转入EP管中，离心8 min，转速1000 r/min，总蛋白浓度采用Bradford法测定，稀释浓度为5 mg/L，取蛋白液20 μl，变性后上样，采用SAS-PAGE电泳分离，随后转膜，加入兔抗人PI3K(1∶500)、Akt(1∶500)一抗，过夜，再加入辣根过氧化酶标记二抗(1∶1000)，显色，Image-Qua NT软件测量光密度，计算各组蛋白相对β-actin表达量。观察两组治疗前后炎症因子变化，采集治疗前与治疗8周肘静脉血4 ml，以10 cm半径、2000 r/min，离心8 min，收集血清，采用酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-8(Interleukin-8,IL-8)、白介素-15(Interleukin-15,IL-15)水平。

1.4 疗效标准 显效：患者咳嗽、呼吸困难、咳痰、肺部湿啰音等症状、体征基本消失。有效：患者咳嗽、呼吸困难、咳痰、肺部湿啰音等症状、体征好转。无效：未达上述标准者。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。两组患者经过8周连续治疗后，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.52，P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者肺功能指标比较 见表2。治疗后，两组COPD稳定期患者第1秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second,FEV1)、呼气流量峰值(Peak expiratory flow,PEF)和FEV1/用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组各项高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者肺功能指标比较

2.3 两组患者CAT评分和6MWT比较 见表3。治疗后，两组患者CAT评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者6MWT高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者CAT评分和6MWT比较

2.4 两组患者血清PI3K和Akt水平比较 见表4。治疗后，两组患者血清PI3K、Akt水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者血清PI3K和Akt水平比较(ng/ml)

2.5 两组患者PI3K和Akt蛋白表达灰度值比较 见表5。治疗后，两组患者PI3K和Akt蛋白表达灰度值低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表5 两组患者PI3K和Akt蛋白表达灰度值比较

2.6 两组患者炎症因子比较 见表6。治疗后，两组血清TNF-α、IL-8、IL-15水平较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表6 两组患者炎症因子比较(pg/ml)

3 讨 论

COPD病情复杂，呈进行性加重，为呼吸系统疾病预防治疗的重点[10-11]。多名学者认为，及早诊疗老年COPD患者尤为关键[12-13]。中医学将COPD归属“喘证”“肺胀”等范畴，最早记载见于《内经》。COPD稳定期表现为本虚标实，病机变化以正虚为主[14]。正虚表现主要为肾、脾、肺三脏的功能失调和亏虚，且以瘀血、水饮、痰浊等病理产物为标，其中病理产物也可成为致病因素，而使本虚加重，由此可见本虚与标实互为因果。中医理论认为肺为华盖，经口鼻与外界相通，外邪侵袭，首先犯肺，肺失宣降则表现为喘咳。肺为脾之子，病累及与脾，脾主运化，肺主行水，相互为用，相互配合，肺脾两虚，则会造成津液代谢输布失常，形成痰饮、水湿等。痰饮、水湿停聚，则会使肺气宣降受影响，肺失宣降，水道不畅，水湿困脾，形成恶性循环[15-17]，因此应以补脾健脾为治疗法则。补肺健脾方中，党参健脾益肺；白术健脾益气，燥湿利水；茯苓健脾，可助党参补气，又可利水渗湿；陈皮行气化滞；法半夏燥湿化痰，合茯苓加强祛湿化痰之功；百合养阴润肺止咳；红景天益气活血；甘草补脾益气，调和诸药，祛痰止咳。纵观全方可奏补肺健脾之功。现代药理研究表明，补肺健脾方可提高机体的抗缺氧和抗应激作用，具有免疫调节作用，达到抑制炎症作用，增强细胞免疫功能，扩张支气管及止咳平喘作用，减轻肺部炎症。茚达特罗格隆溴铵是新型的复方支气管扩张药，具有较高的内在活性，主要通过作用于气道平滑肌细胞上的β2-肾上腺素受体而发挥舒张支气管平滑肌作用[18]。茚达特罗是一种长效的β2受体激动药，具有起效迅速且作用时间长的特点，其起效速度明显优于沙美特罗[19]。本研究表明，观察组总有效率高于对照组，FEV1、PEF和FEV1/FVC高于对照组，CAT评分低于对照组，6MWT高于对照组，由此可见补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵治疗可取得良好疗效，改善患者肺功能、生活质量、运动耐力。

PI3K/Akt信号通路可诱导炎症介质形成和释放，引发气道变应性疾病。PI3K/Akt信号通路可调控多种免疫细胞的分化、活化，参与气道变应性疾病的病理生理过程。研究发现，PI3K参与哮喘的慢性气道炎症过程，并且在哮喘相关炎症因子的产生及哮喘淋巴细胞活化、分化中发挥重要作用[20]。本研究表明，治疗后观察组血清PI3K和Akt水平低于对照组，PI3K和Akt蛋白表达灰度值低于对照组，由此可见补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵可下调PI3K/Akt信号通路表达。呼吸道炎症反应是COPD主要病理特征[21]。TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞分泌，可启动炎症反应，诱导气道上皮细胞、白细胞、中性粒细胞，产生多种炎症介质，加剧局部炎性浸润，增强气道高反应性[22]。IL-8可促进肺泡淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞趋化，加剧气道局部炎症反应，增强气道高反应性。IL-15主要是白细胞分泌的一种炎症因子，可刺激多种炎症因子产生，加剧炎症反应。本研究表明，治疗后观察组血清TNF-α、IL-8和IL-15水平低于对照组，由此可见补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵可减轻细胞炎症反应。

综上所述，补肺健脾方联合茚达特罗格隆溴铵对老年COPD稳定期患者疗效良好，可改善患者肺功能、生活质量、运动耐力，下调PI3K/Akt信号通路表达，减轻细胞炎症反应。