扶正抗癌方治疗肝癌肝郁脾虚瘀毒证临床研究

赵培西，许建秦，袁 彬，赵 斌，韩 乐，陈文娟，陈正浤，张一力

(1.陕西省肿瘤医院，陕西 西安 710061；2.陕西省中医医院，陕西 西安 710003)

原发性肝癌是常见恶性肿瘤，具有发病隐匿、复发率高、致死率高等临床特征，大部分患者确诊已为中晚期，错过手术最佳时间，预后较差[1]。我国为肝癌发病率、病死率最多的国家，发病率居恶性肿瘤第4位，致死率居恶性肿瘤第2位，严重威胁我国人民群众生命健康[2]。晚期肝癌患者治疗以综合治疗为主，中西医治疗方法在晚期肝癌中均发挥一定作用[3-4]。早在殷周时代，甲骨文就有“瘤”的病名，“癌”自明代开始使用，肝癌的症状见于“肝积”“胁痛”“黄疸”“臌胀”“积聚”等疾病[5]。肝癌基本病机是虚、湿、瘀、毒，而肝郁脾虚、瘀毒互结为肝癌发病的主导因素，贯穿始终。扶正抗癌方是我院中西医结合科在经方四君子汤和柴胡疏肝散基础上，以扶正祛邪，健脾疏肝，软坚散结，攻毒抑癌为基本治法，形成的经验方[6]。本文采用真实世界研究方法，以中晚期肝癌患者为研究对象，评估扶正抗癌方治疗中晚期肝癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年5月至2022年7月就诊于陕西省肿瘤医院的 68 例原发性肝癌患者为研究对象，按照患者意愿，分为扶正抗癌方组30例，对照组38例。扶正抗癌方组：男25例，女5例；平均年龄(59.93±10.41)岁。对照组：男30例，女8例；平均年龄(53.68±9.23)岁。病例纳入标准:符合《原发性肝癌诊疗指南》[3]中原发性肝癌的诊断标准，经影像学检查、病理学检查结合临床表现确诊；有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎病史;生存患者入院时、治疗后3个月肝功能指标、血清WBC、AFP资料完整;年龄34～79岁;符合“癥瘕”“积聚”“肝积”中医诊断标准，主症为胁痛、腹胀，次症为消瘦乏力、口干口苦、食欲不振、心烦易怒，舌红苔薄，脉弦。本研究经医院医学伦理委员会批准，伦理批件号[陕肿医伦审(2021)第59号]。排除标准:不能坚持治疗的患者;出现严重不良事件或严重不良反应的患者;对本研究药物过敏；用了本方案禁止使用的其他中西药物者；临床资料不全的患者。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：按原发性肝癌指南给予西医标准治疗。免疫检查点抑制剂联合TKI类分子靶向药物，结合局部TACE、消融等，同时给予抗病毒治疗及护肝抑酸、营养支持等对症治疗。

1.2.2 扶正抗癌方组：在对照组治疗的基础进行中医辨证论治并随证加减。扶正抗癌方是在经方四君子汤合柴胡疏肝散基础上辨证加减的经验方，扶正抗癌方包括党参、炒白术、炒山药、半枝莲、白花蛇舌草、鳖甲各30 g，黄芪45 g，茯苓、莪术、柴胡、灵芝、生山楂各15 g，姜黄、甘草各10 g，陈皮、郁金各12 g、白芍24 g，蜈蚣3 g。临床辨证论治时根据患者个体症状，进行随症加减，伴胁痛明显者加延胡索10 g，佛手、五灵脂各15 g；伴纳呆明显者加鸡内金10 g，麦芽20 g，神曲10 g；伴乏力明显者去党参，加人参、鸡血藤各15 g；伴腹胀明显者加莱菔子、厚朴各15 g；伴有黄疸者加茵陈30 g，郁金10 g，栀子15 g；伴阴虚火旺者去黄芪、加沙参、麦冬各15 g，知母10 g；肝脾肿大不适者加龟板30 g，三棱10 g;肝郁气滞、胸闷善太息者加香附、佛手各10 g；大便干燥加火麻仁、郁李仁、大黄各10 g，芒硝9 g；伴腹泻便溏者加乌梅、肉豆蔻、白扁豆各15 g；瘀血日久化热者去白芍，加赤芍、丹皮、栀子各15 g；伴腹水明显者加大腹皮、猪苓、泽泻各30 g。用法为饮片剂，每日1剂，水煎2次，200 ml/次，分早晚口服，1个月为1个疗程。

1.3 观察指标 肿瘤标志物：检测两组患者治疗前后甲胎蛋白(AFP)水平。测两组患者治疗前后凝血酶原时间(PT)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)[7]。中医证候评分：参照《中医病证诊断疗效标准》[8]对患者胁痛、纳呆、大便溏泄、大便干、消瘦、神疲乏力、腹胀、胸闷善太息、纳呆、痞块、食欲不振、不寐、心烦易怒等症状按照无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)、重度(3分)计分。生活质量评分：采用欧洲癌症研究与治疗组织发布的欧洲五维健康量表(Euro Qol Five-dimensional Questionaire，EQ-5D)量表[9]进行评分，包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能5个领域，每个领域 0～100 分，评分越高表示生活质量越高。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后实验室指标比较 见表1。治疗前，扶正抗癌方组的 PT、TBIL、ALT、WBC、HGB、AFP水平与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组的ALT下降，但扶正抗癌方组内比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组WBC、HGB水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组治疗前后肝功能指标变化情况比较

2.2 两组患者EQ-5D评分比较 见表2。治疗前，扶正抗癌方组的EQ-5D评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。扶正抗癌方组治疗后EQ-5D评分与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而对照组治疗后EQ-5D评分与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，扶正抗癌方组EQ-5D评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者EQ-5D评分比较(分)

2.3 两组患者中医证候评分比较 见表3。治疗后，两组各项评分均下降，组间比较差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，胁痛、纳呆、神疲乏力、腹胀评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者中医证候评分比较(分)

3 讨 论

肝癌是常见的恶性肿瘤，我国多数肝癌患者为乙型病毒性肝炎所致[10]。乙肝病毒感染后患者的肝硬化进程加快，导致体内的癌细胞变化异常，影响肝细胞的生理功能，最终引发癌变。目前，手术切除是首选治疗方法，由于肝癌患者初期症状隐匿，病情进展快，就诊时往往已经进入中晚期，能手术治疗病例仅占15%～20%，因此肝癌总体的5年生存率仍然较低。中医药在肝癌的临床和实验研究方面取得了较大进展，已成为我国肝癌治疗的主要手段之一[11-13]。

中医认为肝病日久，脏腑气血亏虚，脾虚湿聚，痰凝血瘀；邪毒入侵，血凝毒结；七情内伤，脾失健运，肝失调达，从而气滞血瘀，痰火互结为瘀[14-15]。脾虚是肝癌发病的根本原因，随着脾虚的发展，出现气虚血瘀；随着肝郁气滞发展，出现气滞血瘀；同时病毒性肝炎、黄曲霉素、饮用水污染等“毒”乘虚而入，瘀毒互结，发为本病。早期，正气始虚，瘀毒逐渐形成，此时多无明显症状；中期，随着疾病发展，作为病理产物的肿块(瘀毒)转化为病因作用于机体，正气虚损加剧，使瘀毒又进一步发展，形成恶性循环；晚期，瘀毒强盛，正气虚衰，即正衰邪盛，肿块进行性增大，出现黄疸、腹水、恶病质，或有远处转移，饮食、起居受到严重影响。虚、瘀、毒始终并存，互为因果，相互影响，恶性循环，贯穿肝癌病程，虚、瘀、毒是肝癌的基本病因病机。

本病治则为标本兼顾，扶正与祛邪兼用，以扶正调理为主。治疗上从脾肾着手，以健脾理气，补益肝肾，化瘀软坚，散结解毒为大法，佐以调畅情志。中医药治疗肝癌在减毒增效，提高生活质量，改善症状及减少不良反应方面具有独特优势。扶正抗癌方，扶正即固本，通过药物调护人体抗病之本，增强免疫力。研究表明，黄芪的主要成分黄芪多糖具有免疫调节作用，可参与调节机体免疫应答[16-17]。党参中多糖类化合物也具有增强免疫功能活性[18]。半枝莲醇提取物、水提取物、氯仿提取物均具有一定抗肿瘤作用[19]。中药提取成分中二萜类化合物Scutebarbalactone VN可下调CDC25A和AURKA基因表达，阻断NF-κB通路以抑制肿瘤细胞生长[20]。白花蛇舌草含有的蒽醌类、黄酮类、萜类及甾体类的某些化合物具有抗癌活性[21]。

本研究结果显示，肝功能方面，扶正抗癌方组与对照组在治疗前没有明显差异，而扶正抗癌方组治疗后的ALT水平比治疗前下降，说明扶正抗癌方有降低转氨酶，保护肝功能作用。中医证候方面，扶正抗癌方组治疗前后，在肋痛、纳呆、消瘦、乏力、腹胀等改善方面有明显优势，而其他中医证候则没有显著差异。扶正抗癌方组治疗后中医证候评分明显高于治疗前及对照组治疗后，EQ-SD评分也明显优于治疗前，说明运用扶正抗癌方联合西医综合治疗对原发性肝癌患者中医证候、生活质量均有改善。

本研究的局限性在于样本量不足、随访时间较短等问题，且对于不良反应未能充分研究，后期将纳入更大样本，为优化患者治疗方案和改善预后提供参考。