补肺强心方治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压疗效研究

姚海珍，冯 亮，解 娟，张 明，甄利波

(保定市第一中心医院，河北 保定 071000)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic thrombo embolism pulmonary hypertension,CTEPH)是肺动脉高压分型的第四大类，其是指肺动脉内未全部溶解的血栓性栓子机化后，阻塞于肺血管床，造成肺血管管腔狭窄，同时伴随肺血管重构，右心室后负荷不断增加，最终引发肺动脉高压及右心衰竭的一种疾病[1]。CTEPH是目前肺动脉高压中唯一能够被治愈的亚型，但由于大部分患者缺乏早期特异性症状，导致临床诊断往往延迟1年以上，临床预后常常不良[2-3]。靶向药物在CTEPH的治疗中占据了十分重要的地位，研究证实其对增强本病患者运动耐量和改善血流动力学具有显著疗效，但单纯使用靶向药物治疗并不能明显降低病死率。近些年，中医药在治疗肺血管疾病上显示出独特的优势，尤其对降低肺动脉高压和抑制肺血管重构具有重要作用[4-5]。中医认为，CTEPH病性总属本虚标实，本虚主要指心气虚、肺气虚及心肺两虚，标实主要指血瘀、痰饮、水湿，治疗应以补虚为本，在此基础上辨证添加合理药物治疗相应表证。基于上述论述，本研究尝试使用补肺强心方联合靶向药物枸橼酸西地那非治疗CTEPH心肺气虚证，并观察患者临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2020年6月至2022年1月收治的CTEPH患者86例，遵循随机数字表法分成为两组，观察组、对照组，各43例。观察组：男25例，女18例；年龄45～75岁，平均(58.59±6.18)岁；病程6个月至4年，平均(1.93±0.55)年；体重指数20～27 kg/m2，平均(22.75±2.25)kg/m2；NYHA心功能分级中Ⅱ级21例，Ⅲ级22例。对照组：男27例，女16例；年龄46～74岁，平均(58.42±6.19)岁；病程8个月～4年，平均(1.97±0.52)年；体重指数21～27 kg/m2，平均(22.79±2.18)kg/m2；NYHA心功能分级中Ⅱ级23例，Ⅲ级20例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗干预过程遵守《赫尔辛基宣言》要求，所有患者在知情同意书上签字。符合《临床诊疗指南：呼吸病学分册》中对CTEPH的诊断标准[6]：平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg，或肺动脉收缩压(PASP)≥50 mmHg；肺动脉血管有机化的血栓栓子；伴气促、呼吸困难、胸闷、乏力、心悸等症状。符合《中药新药临床研究指导原则》，辨证为心肺气虚证[7]：主症为心悸，乏力，气短；次症为咳喘，气喘，面肢水肿，面色苍白，神疲；舌质淡，舌边上有齿痕，舌苔薄白，脉虚或沉细。主症、次症2项或主次症及舌脉象，即可诊断。病例纳入标准：符合上述诊断标准；患者年龄40～80岁；NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级；近两个月未采用前列环素、钙离子拮抗剂等药物治疗；能积极配合完成本试验相关检查和治疗。排除标准：合并慢性阻塞性肺疾病、肺心病及间质性肺病等其他类型的肺动脉高压疾病者；合并急性心力衰竭或重度心力衰竭者；NYHA心功能分级Ⅳ者；合并左心衰竭、心肌病、心脏瓣膜病者；合并恶性肿瘤、肝肾功能严重衰竭、凝血功能障碍、自身免疫系统疾病及内分泌功能异常者；精神疾病患者；伴认知功能障碍者；妊娠期女性；对本试验涉及药物有过敏反应的患者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：口服拜阿司匹林(批号BJ65965)，0.1 g/d；注射用前列地尔(批号3B012H)，取10 μg，加入10 ml的0.9%氯化钠溶液稀释，缓慢静滴，1次/d；注射用盐酸头孢替安(批号220603)，取1.0 g，加入5%葡萄糖注射液稀释，30 min内静滴完毕；口服螺内酯片(批号F2112021)20 mg/次，2 次/d；枸橼酸西地那非片(批号2C0081D82)25 mg/次，3 次/d。以4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.2.2 观察组：在对照组治疗基础上，联合补肺强心方。方药组成：黄芪50 g，制附子、葶苈子、玉竹各20 g，桂枝、党参、泽泻、陈皮、川芎、红花、丹参各15 g，甘草6 g。由我院中药室煎煮中药，每剂200 ml，分成2次服用，早晚饭后30 min内饮完，以4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标 临床症状积分：参照文献[7]对气短、胸闷、乏力、咳喘等症状进行积分，无症状记0 分，轻度症状记1 分，中度症状记2 分，重度症状记3 分。6 min步行距离(6 minute walking distance,6MWD)：分别测试患者治疗前后6 min 所行的距离。Borg 呼吸困难指数评分：患者治疗前后采用Borg 呼吸困难指数对患者呼吸困难程度进行评分，根据呼吸困难以0 分代表无症状，10分为最大值。超声心动图：使用超声心动图检查患者治疗前后肺动脉收缩压(Pulmonary artery systolic pressure,PASP)、右室舒张末期内径(Right ventricular end diastolic diameter,RVEDD)及右心室 Tei 指数。血管内皮功能指标：采集患者治疗前后晨起空腹外周静脉血5 ml，经离心等处理后，采用ELISA 法测定的血浆一氧化氮(Nitric oxide,NO)、内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。安全性检测：检测两组治疗前后呼吸、脉搏等基本生命体征，并记录治疗期间两组不良反应情况。

1.4 疗效标准 参照文献[7]制定的疗效标准，显效：患者治疗后临床症状积分减少70%以上，肺动脉压恢复正常，肺动脉收缩压低于50 mmHg；有效：患者治疗后临床症状积分减少30%～70%，肺动脉压有所下降，肺动脉收缩压仍高于 50 mmHg；无效：患者治疗后临床症状未得到任何改善，肺动脉压力未降低或出现增加。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后观察组患者显效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.96，P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后临床症状积分、6MWD、Borg呼吸困难指数评分比较 见表2。治疗后，两组临床症状积分、Borg 呼吸困难指数评分均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，两组6MWD均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后临床症状积分、6MWD、Borg呼吸困难指数评分比较

2.3 两组患者治疗前后超声心动图指标比较 见表3。治疗后，两组PASP、RVEDD、右心室 Tei 指数均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后超声心动图指标比较

2.4 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较 见表4。治疗后，两组血ET-1和VEGF均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)；两组血清NO水平均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能指标比较

2.5 两组不良反应发生情况比较 两组治疗前后呼吸、脉搏等基本生命体征检测结果均在正常范围内，未见明显异常，治疗期间均未出现药物相关不良反应。

3 讨 论

CTEPH常被认为是急性肺栓塞的远期并发症或肺动脉原位血栓形成的远期结果。一般情况下，大多数急性肺栓塞患者经充分治疗后，其体内血栓会获得完全溶解，肺动脉血流逐渐复常。但还有部分患者并未得到及时正确的治疗，体内未溶解的血栓机化后阻塞于肺血管床中，形成慢性肺栓塞，在此基础上，肺血管发生重塑，不断加重血栓机械性阻塞，引起肺动脉解剖结构及血流动力学异常，诱发肺动脉高压，最终导致CTEPH发病[8-9]。本病归属中医“喘证”“肺胀”“心悸”等疾病范畴。中医认为其病机主要为肺气虚损，肺失宣降。肺主气，司呼吸，与外界自然相通，故外邪由皮毛、口鼻侵入后，首犯肺脏。肺主宰一身之气，当外邪侵犯肺脏时，气机受到阻滞，导致其宣降功能失司，肺气壅滞于肺脏内，引起肺胀。依据五行相生原则，久病气虚，子盗母气，导致脾气亏虚，脾失健运，故致肺脾两虚。另外，肺主气，肾纳气，久病肺气亏虚，气生成逐渐减少，则分布于肾之气亦会减少，故而引起肾气亏虚。心脉通于肺，心肾相交，故无论是肺气亏虚还是肾气亏虚，均会累及心脏，引起心气亏虚。可见，CTEPH病性总属本虚标实之证，肺气、肾气及心气亏虚为本，水饮、痰浊及血瘀为标，治疗上应重用补气之药，兼顾活血、行气、祛湿。

本研究使用的补肺强心方中，黄芪为补气之圣药，能大补肺脾之气，并有利水消肿和托毒排脓之功，本方重用其为君药。党参、桂枝、附子共为臣药，党参健脾益肺、补中益气、生津止咳；桂枝助阳化气、温经通脉；附子补火助阳、回阳救逆，其下能补肾阳，中能温脾阳，上能助心阳。葶苈子、玉竹、泽泻、陈皮、川芎、红花、丹参共为佐药，葶苈子行水消肿、泻肺平喘；玉竹养阴生津、安神强心；泽泻利水渗湿；陈皮健脾理气、燥湿化痰；川芎活血行气；丹参、红花活血祛瘀、通络止痛。甘草补益脾气，调和诸药，为使药。全方在强调补益肺气基础上，加用温阳、活血、行气、祛湿等中药，补气同时兼顾行气，温阳同时兼顾活血，促使肺气、心气充足，血液运行流畅，疾病向愈。现代药理学研究表明，黄芪提取物有降血压、减轻心律不齐、保护心血管系统、调节机体免疫力、抗衰老、抗氧化及抗炎作用[10]；党参有效成分能够调节血细胞增殖，促进造血功能，减弱血小板凝聚功能，抑制心肌细胞凋亡，保护心肌缺血再灌注损伤，治疗心力衰竭[11]；葶苈子具有强心、保护心肌细胞、预防心室重构、治疗肺动脉高压、平喘、止咳、利尿、祛痰及缓解急性肺损伤作用[12]；泽泻有效成分具有调节血压、保护心血管系统、抗炎、调节免疫力、利尿作用[13]；川芎有抗炎、镇痛、抗凝血、抗动脉粥样硬化、保护心肌细胞及改善心功能的作用[14]；丹参具有促进血管扩张、改善微循环、预防动脉粥样硬化、降血压、抗炎的作用[15]。

CTEPH患者在临床上常表现出不同程度的气短、胸闷、乏力、咳喘、呼吸困难、运动耐量下降等症状，本研究结果显示，两组治疗后临床症状积分和Borg 呼吸困难指数均降低，6MWD均升高，且观察组治疗后临床症状积分和Borg 呼吸困难指数均低于对照组，6MWD均高于对照组，提示补肺强心方联合枸橼酸西地那非片能够有效缓解CTEPH患者气短、胸闷、乏力、呼吸困难等临床症状，提高运动耐量。临床研究表明，CTEPH 患者因血栓机化后引发肺血管狭窄，随着肺循环阻力不断增加和肺动脉压力的增大，患者右心室负荷逐渐升高，心室发生重构，右心室舒缩功能出现障碍，超声检查可见RVEDD、PASP及右心室Tei指数增大[16-17]。本研究结果显示，两组治疗后PASP、RVEDD、右心室 Tei 指数均降低，且观察组低于对照组，这提示补肺强心方联合枸橼酸西地那非片能够有效改善超声检查指标，进而提高右心室舒缩功能。血管内皮功能障碍是导致肺血栓栓塞及肺动脉高压形成的重要病理机制之一，ET-1、NO均是由血管内皮分泌释放的血管活性因子，ET-1能够激活炎症因子，诱导肺血管收缩，促进血栓形成[18]。NO则与ET-1相互拮抗，其具有促进血管舒张、抑制血栓形成及减轻肺动脉压力的作用[19]。VEGF由血管内皮细胞分泌释放，能够调节新生血管生成，诱导肺血管重构以及肺动脉高压形成[20]。本研究结果显示，两组治疗后血ET-1和VEGF水平均降低，NO水平均升高，且观察组ET-1和VEGF水平均低于对照组，NO水平高于对照组，说明补肺强心方联合枸橼酸西地那非片能够有效调节ET-1、NO、VEGF水平，保护血管内皮功能。另外，观察组治疗后总有效率高于对照组，两组治疗前后呼吸、脉搏等基本生命体征检测结果均在正常范围内，未见明显药物相关不良反应。综上，采用补肺强心方联合枸橼酸西地那非片治疗CTEPH，能够降低肺动脉压力，增加运动耐量，提高心肺功能，初步猜测与改善血管内皮功能障碍有关。本研究观察样本量较小，研究时间较短，不能避免研究结果存在偏倚，且本研究尚未明确补肺强心方治疗CTEPH的关键靶点，在今后研究中应增加研究样本数量，延长观察时间，深入探讨本方治疗的分子机制。