播散性马尔尼菲篮状菌病1例

魏文婕， 龚旅游， 贺兼斌

马尔尼菲篮状菌病是由马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）所致的局部或全身的机会性真菌感染性疾病，马尔尼菲篮状菌，即马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），是篮状菌属中仅有的温度依赖型双相真菌[1]。马尔尼菲篮状菌病多见于艾滋病（AIDS）或有其他免疫缺陷的患者，但也有少数患者既往身体健康。近年来，马尔尼菲篮状菌病的发病率呈显著增长趋势，患者若未能得到及时有效的治疗病死率极高，尤其是AIDS患者[2]，但对于既往健康患者来说，往往更容易误诊或漏诊，因此对本病的临床表现、诊断、治疗的正确认识极为重要。本文通过总结1例非AIDS患者播散性马尔尼篮状菌病并复习相关文献，以增强临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患者女，41 岁，湖南人，长期居住于广东省。因“反复发热2个月余”，于2020年12月22日于我院感染科就诊。患者2个月前无明显诱因出现反复发热，最高体温39.9℃，间断出现畏寒，伴咳嗽，以干咳为主，伴头痛、胸闷、心悸，入院半个月前出现右肩关节及头部疼痛，数天前全身多处出现皮下结节，有压痛。曾多次就诊于广东省某县级医院，予以抗感染及对症治疗（具体不详），症状无好转，遂来我院就诊。既往史及个人史无特殊。

入院查体：体温36.5℃，脉搏125次/min，呼吸20次/min，血压92/75mmHg，慢性病面容，贫血貌，营养欠佳，全身可触及多个皮下结节，四肢较显著，质软，有波动感，最大直径1.5 cm，伴压痛。颈软无抵抗。双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心率125次/min，律齐，心音正常。腹部平软，左下腹及右上腹有压痛，无腹肌紧张，无反跳痛，肝胆脾肾无肿大。双下肢无浮肿。

辅助检查，血常规：白细胞 31.3×109/L，血红蛋白70 g/L，血小板154×109/L，粒细胞群占比0.884，嗜酸粒细胞占比0.023。尿常规：白细胞、尿潜血、尿蛋白、亚硝酸盐均阳性。粪便常规可见真菌。C反应蛋白152.3 mg/L，降钙素原2.02 μg/L，白细胞介素 6 92.59 μg/L，红细胞沉降率 115 mm/1 h。白蛋白 17.3 g/L，球蛋白 53.9 g/L。血浆D-二聚体 4.52 mg/L。碱性磷酸酶 226 U/L，γ谷氨酰转氨酶 56 U/L，余肝肾功能、肌酶、癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）无异常。γ干扰素（IFN-γ）抗体阳性，免疫球蛋白G 42.33 g/L，CD4计数 697/μL，补体C3无异常。GM试验0.74 μg/L，G试验、寄生虫抗体无异常。脑脊液常规、生化、三大染色、隐球菌荚膜抗原、培养均无异常。血培养未见异常。骨髓涂片：感染骨髓象。心脏超声：三尖瓣重度反流，肺动脉中度高压，双侧胸腔积液。右肩关节正侧位片：右肩关节间隙增宽，右肩胛骨骨折可疑。颅脑MRI：左侧额部头皮下结节，枕骨斜坡骨质吸收、破坏。胸部及全腹CT：左肺下叶感染性改变，双侧胸膜增厚，心包少量积液，脾稍大。皮肤活检：少许炎性细胞浸润。

诊断考虑①发热查因：感染性发热可能性大；②皮下结节及骨质破坏查因：脂膜炎？寄生虫？真菌？入院后予以哌拉西林-他唑巴坦抗感染，症状无明显好转，仍反复发热，且出现进行性加重的呼吸困难。

而后皮下结节处皮肤组织培养（2020-12-27，2次）：马尔尼菲篮状菌；骨髓培养（2020-12-29）：马尔尼菲篮状菌。2020年12月27日修正诊断：①全身播散性马尔尼菲篮状菌病；②重症肺炎。考虑药物不良反应及患者药物依从性等问题，与患者及其家属商议后，当日开始使用伏立康唑（首日400 mg，静脉滴注，每12小时1次，然后改为200 mg，静脉滴注，每12小时1次，5 d后改为200 mg，口服，每12小时1次）治疗，用药3 d后患者皮下结节基本消退，无明显压痛，精神、饮食、睡眠等一般情况较前明显好转，热峰较前虽有所降低，但仍反复发热，且仍存在气促、低氧血症等呼吸系统症状，复查胸部CT（2020-12-29）示双肺内病灶较22日对比明显增多。查巨细胞病毒定量（2020-12-30） 1.65×105拷贝 /mL，血二代测序（NGS）（2020-12-30）：人巨细胞病毒（序列数 7 014）。2020年12月30日再次修正诊断：①全身播散性马尔尼菲篮状菌病；②巨细胞病毒肺炎。当日加用更昔洛韦抗病毒治疗，次日起，患者体温逐渐下降，气促逐步好转，至2021年1月12日，患者体温基本稳定在正常范围，已无气促，并可自行下床活动，复查胸部CT（2021-01-11）示病灶较前吸收，于1月14日办理出院，出院医嘱：①口服伊曲康唑200 mg，每12小时1次，疗程1年，根据复查情况调整药物；②更昔洛韦0.2 g，每天1次，疗程7 d。出院诊断：①全身播散性马尔尼菲篮状菌病；②巨细胞病毒肺炎；③继发性血细胞减少；④低蛋白血症；⑤重度贫血。随访至2021年8月20日无复发。

2 讨论

马尔尼菲篮状菌是一种东南亚地区常见的真菌，它具有双相型特征，可在25℃生长出该菌的菌丝相，可见帚状枝及孢子链，并可产生特异性葡萄酒红色素，在37℃培养条件下，为酵母型，起初菌落呈灰白色，表面光滑，随着菌落的增大，可见其变为扁平状，伴不规则皱褶，但无色素产生，经革兰染色后，镜下菌体多呈腊肠状，中间有横隔，而酵母型可能是这种真菌主要的致病形式，马尔尼菲篮状菌可分化产生被称为分生孢子的休眠孢子，这种孢子也是其致病形式之一[3]。马尔尼菲篮状菌感染多见于AIDS等免疫功能异常患者，近年来既往健康者感染马尔尼菲篮状菌的报道越来越多。

本例患者表现为长期反复发热，伴有咳嗽及肺部影像改变，与肺部感染及肺结核等疾病难以鉴别，曾在外院长时间按普通细菌肺部感染治疗，无明显疗效，入我院数天前出现皮疹和皮下痛性结节，进一步检查见骨质破坏及多系统损害，入院后予以广谱抗生素治疗数天无效，后通过皮下结节组织培养及骨髓培养而确诊，经伏立康唑治疗后好转。我们通过文献检索的73例病例中，患者的临床表现亦有多样性，所有患者全部出现发热（100%），52例（71.2%）有肺部感染，出现咳嗽、咯痰，57例出现不同程度的贫血（78.0%），49例出现体重减轻（67.1%），54例有淋巴结肿大（74.0%），44例出现肝、脾肿大（60.3%），47例出现皮疹（64.4%），34例伴骨质破坏（46.6%），9例出现中枢受累（12.3%）。马尔尼菲篮状菌病好发于华南及东南亚地区，国内报道仅1例患者来自天津，1例来自江西，其余49例均来自两广、贵州、福建等我国南方地区（96.1%），而国外病例均来源于马来西亚、泰国等东南亚地区[4]。本例患者长期居住于广东省，与马尔尼菲篮状菌流行病学特点相符。另外，马尔尼菲篮状菌的宿主为竹鼠，因此在询问病史时，是否有竹鼠接触或食用史非常重要，文献检索的病例中有2例患者食用竹鼠，1例接触竹鼠，他们在发病前均无特殊病史，由此可见，竹鼠接触史是重要的致病因素，对该疾病的早期诊断有非常大的帮助。

2011年Samson等[5]根据马尔尼菲青霉菌的生物学特性将其更名为马尔尼菲篮状菌，使其从青霉菌属（Penicilliumspp.）中独立出来。该病虽多发生于AIDS患者，但也能发生于其他免疫缺陷及既往健康者中[6]。有研究指出[7]，在播散性马尔尼菲篮状菌病中，非AIDS患者比AIDS患者死亡率更高。文献检索的73例病例中，8例患者因结缔组织病、神经炎等疾病接受过激素或免疫抑制剂治疗，7例有结核病史，10例有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病病史，9例有肿瘤、血液病病史，3例有肝、肾移植病史，36例患者既往身体健康；在这些既往健康患者中，3例出现白细胞降低，4例出现CD4+及CD4+/CD8+下降，而既往健康患者也需考虑免疫功能异常的问题。IFN-γ为T细胞分泌的一种细胞因子，能促进主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的表达及抗原提呈，并能促进 Th1 细胞而抑制 Th2 细胞的分化，参与巨噬细胞的激活，从而起到抗感染作用，而IFN-γ抗体滴度的增高会降低IFN-γ的作用，从而增加机体对细胞内病原体的易感性，使患者更容易被病原体感染[8-9]。37例有基础疾病的患者中，有2例患者IFN-γ抗体检测为阳性，他们均有结核病史，而本文报道的患者既往体健，无结核病史。IFN-γ抗体阳性比较少见，在临床上易被忽视，IFN-γ抗体阳性可能是导致健康人群免疫功能紊乱并增加机会性感染的重要隐藏因素，应引起临床医师的注意。

在致病方面，吸入大量马尔尼菲篮状菌的分生孢子是造成马尔尼菲篮状菌感染的主要原因[3]，因此肺部感染在马尔尼菲篮状菌感染中极为常见。在检索的73例病例中，52例有咳嗽、咯痰症状的患者，均有发热，且CT均显示严重的肺部侵袭，其中28例患者出现气促、呼吸困难，5例出现咯血，甚至有1例患者死于马尔尼菲篮状菌感染后严重的气道狭窄。由此可见，肺部感染在该病中尤为重要，解决肺部问题可能是缓解患者症状、提高治愈率、改善预后的重点。另外值得注意的是，播散性马尔尼菲篮状菌病往往会侵犯全身多个系统，除肺部外，常见的还有皮肤、淋巴结、骨骼、中枢神经、血液系统等，患者可出现皮疹、骨质破坏、淋巴结及肝脾肿大、抽搐、贫血等症状，因此容易误诊为结核、肿瘤等疾病。在检索的病例中，有13例（17.8%）曾被误诊为结核或肿瘤。马尔尼菲篮状菌的检出是该病诊断的金标准，在所有检索病例中，肺、皮肤、骨髓、淋巴结、脓液、血液的活检及培养的检出率没有明显差别，不同患者的检出部位多不相同，因此在考虑该病时，应行多部位的活检及培养。有2例患者在常规的活检及培养均提示阴性后，完善血液、皮肤、骨髓的PCR及NGS检测，并提示阳性，其中1例患者脑脊液PCR检测阳性，可见NGS、PCR等病原体基因检测已成为现阶段临床诊断感染性疾病的重要手段，为该病的确诊提供了更多方法。因该病多发生于免疫功能异常患者，因此很多患者在感染马尔尼菲篮状菌的同时，也很容易合并其他病原体感染，这大大增加了该病诊断的难度，也是误诊的重要因素之一。在所有检索的病例中，有11例患者合并其他病原体感染，其中5例合并结核菌感染，3例合并非结核分枝杆菌感染，2例合并洋葱伯克霍尔德菌感染，1例合并人类疱疹病毒感染，而本院收治的病例合并有巨细胞病毒感染，在抗真菌治疗有效后，患者仍有发热，直至予以抗病毒治疗后，患者体温才恢复正常，肺部情况也明显好转，由此可见，混合感染的出现给该病的诊断及治疗增加了难度，且对原发性疾病的判断造成了巨大阻碍。

既往研究显示[10]，两性霉素B （1 mg·kg-1·d-1静脉滴注）或两性霉素B脂质体（成人40 mg/d），联合伊曲康唑（成人0.2～0.4 g/d口服）是治疗本病的最佳方案，部分患者单用伏立康唑也有较好疗效，而对氟康唑已耐药。更有研究指出，对于AIDS合并马尔尼菲篮状菌感染，不论病情轻重，均建议采用两性霉素B（两性霉素B脱氧胆酸盐0.5～0.7 mg·kg-1·d-1静脉滴注2周）诱导治疗+伊曲康唑（200 mg，口服，每12小时1次）巩固治疗的序贯疗法，10周后进入二级预防，即口服伊曲康唑200 mg/d[11]。不能耐受两性霉素B的患者推荐使用伏立康唑替代（第1天6 mg/kg，静脉滴注，每12小时1次，然后改为4 mg/kg，静脉滴注，每12小时1次，至少3 d，随后改为200 mg，口服，每12小时1次；或首日400 mg，口服，每12小时1次，然后200 mg，口服，每12小时1次，诱导治疗2周后进入巩固治疗）[12]，对非AIDS患者也可参考这一治疗方案。73例患者中共有21例使用两性霉素B联用伊曲康唑，其中18例好转，3例恶化，1例出现肾功能损害，1例因气道狭窄死亡。20例单用两性霉素B，3例死亡，余好转患者中有13例出院后继续口服伊曲康唑，未出现复发。2例使用两性霉素B联合伏立康唑的患者均出现好转，但6例单用伏立康唑的患者中2例死亡。两性霉素B虽然为该病的首选药物，但其有骨髓抑制、肾功能损害等严重不良反应，而伏立康唑对骨髓的抑制、肝肾功能的损害较低。既往研究也发现，伏立康唑对播散性马尔尼菲篮状菌具有更好的疗效及安全性[13]。本例患者虽无肝肾功能损害，但存在中度贫血、低蛋白血症、尿蛋白增高、骨质破坏等多系统损害，考虑两性霉素B不良反应相对较重，与患者及其家属商议后最终予以伏立康唑治疗，且治疗效果明显，使用后患者皮疹明显改善，这为播散性马尔尼菲篮状菌病的治疗方案提供了新的临床依据。

随着AIDS患者增多、人口流动性增大及激素、免疫抑制剂的大量使用，马尔尼菲篮状菌病的发病率逐年增高，而其非特异性的临床表现及合并其他病原体的感染大大增加了临床诊断的难度，通过对本次病例及既往文献的学习，总结如下：①播散性马尔尼菲篮状菌病多发生于华南及东南亚地区，该菌以竹鼠为宿主，常见于AIDS、肿瘤等免疫缺陷患者，少见于健康人群，而IFN-γ抗体阳性所致的免疫缺陷患者往往容易被忽视；②患者可出现发热、皮疹、淋巴结肿大、肺部感染、骨质破坏、贫血等多系统损害，但缺乏特异性，易误诊为肿瘤或结核，马尔尼菲篮状菌的检出是诊断的金标准，也是鉴别的关键；③考虑该病时应行多个部位的活检及培养，在常规培养及活检无有效发现时，NGS及PCR检测可能成为诊断突破口；④马尔尼菲篮状菌感染患者常合并其他病原体感染，这增加了诊断及治疗的难度，而合并不同感染后的具体治疗方案还需进一步研究；⑤治疗由两性霉素B联合伊曲康唑为最佳治疗方案，单用伏立康唑、伊曲康唑等治疗方案也可见一定的疗效，但病例较少，还需进一步补充与研究。总体来说，对于有华南及东南亚地区生活史或竹鼠接触史的患者，若出现全身多系统受累，在排除结核、肿瘤后，应考虑播散性马尔尼菲篮状菌病，并及时完善病原学检查，以便早诊断、早治疗，提高治愈率，改善患者预后。