地方性斑疹伤寒1例

周南君， 张红霞， 何 霞， 杨 敏

斑疹伤寒是立克次体引发的传染病，宿主是啮齿类动物，以鼠蚤类为主要传播媒介，人类是最终受害者。大多数研究将斑疹伤寒的发生与过度拥挤、污染和卫生条件差联系在一起，患者通常表现为发热、头痛、躯干和四肢皮疹、淋巴结肿大，在某些情况下亦可能影响肝、肾、肺或大脑等器官[1]。过去，我国曾发生过几次大规模的疫情，以东北地区发病率较高，中西部地区发病率低[2]，随着经济和生活环境的普遍改善，斑疹伤寒的发病率显著下降。同时，由于其非特异性表现，常被误诊[3]，因而逐渐淡出了人们的视野。

1 病例资料

患者男，57岁，因咳嗽、咯血于2020年1月被诊断为肺癌。随后顺利进行了4个周期的化疗和1个周期的放疗。在第二周期放疗后（2021-01-10）患者出现高热、血小板减少、中性粒细胞减少，考虑为化疗后骨髓抑制合并感染，先后予哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁抗感染，并采用升血小板、粒细胞治疗，但患者病情未见好转，于2021-01-14转至ICU抢救治疗。患者知情同意报告其诊疗信息，并获住院伦理委员会批准。

患者转入ICU时神志清楚，无头晕、头痛、腹痛、气短等不适。查体：体温40.5℃，呼吸19次/min，脉搏104次/min，血压110/60 mmHg，血氧饱和度99%（中流量吸氧），口腔黏膜无溃疡及出血点；双肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿啰音，无胸膜摩擦音；心律齐，心脏各瓣膜区未闻及明显病理性杂音；腹部查体无特殊异常；全身皮肤完好无疖、痈及破溃，可见散在红色点状皮疹，按压不褪色；全身浅表淋巴结无肿大，双下肢不肿，病理征阴性。转入时动脉血气分析提示：pH 7.53，PCO222 mmHg， PO292 mmHg， HCO3-18.4 mmol/L，乳酸（Lac） 1.5 mmol/L，K+3.0 mmol/L，Na+123 mmol/L；血液生化检查示：天冬氨酸转氨酶 83.9 U/L， 丙氨酸转氨酶 81.6 U/L；血细胞分析示：白细胞计数 0.49×109/L，中性粒细胞占比0.80，血红蛋白101 g/L，血小板计数 8×109/L，超敏C反应蛋白 119.44 mg/L；血栓弹力图试验：血凝块力学强度 2 912.00 D/sc；二便常规、肾功能、凝血功能均无异常。胸部CT提示：右下肺肺门区结构稍不规则，双肺多发小结节，考虑尘肺，双肺多发斑片状模糊影，纵隔增大，右肺门淋巴结，双侧胸膜多处增厚，双侧胸腔少量积液。

入ICU后予鼻导管中流量吸氧，药物及物理降温，输注血小板，注射重组人粒细胞刺激因子和重组人白细胞介素-11刺激血小板和粒细胞生成，亚胺培南-西司他丁联合莫西沙星抗感染，祛痰、抑酸护胃、适度补液、维持内环境稳定等对症处理。患者曾于我国西藏及尼泊尔从事水泥工作，但无相关症状。后完善弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和疱疹病毒（TORCH）检测显示： 弓形虫抗体（IgM）21 599 AU/L↑，弓形虫抗体（IgG）63 559 IU/L↑，风疹病毒抗体（IgG）24 681 IU/L↑，巨细胞病毒抗体（IgM）30 959 AU/L↑，巨细胞病毒抗体（IgG）1 647 456 AU/L↑，单纯疱疹病毒Ⅰ抗体（IgG）481 387 AU/L↑，单纯疱疹病毒Ⅱ抗体（IgG）12 982 AU/L↑。尽管患者否认宠物接触史及饲养史，仍不排除弓形虫或巨细胞病毒感染为其发热的主要原因，因而给予亚胺培南-西司他丁、更昔洛韦、磺胺甲唑联合氟康唑抗感染。经治疗，患者血小板计数上升至10×109/L、白细胞计数上升至1.92×109/L，发热高峰较前降低，但仍维持在38.5℃左右。为进一步明确病原体，对患者血液进行了宏基因组二代测序（mNGS），1月18日，报告显示莫氏立克次体，经追问，患者曾在家中进行过灭鼠工作，最终确认立克次体为主要病原体，并针对性给予阿奇霉素、多西环素联合更昔洛韦抗感染治疗，随后患者体温显著下降，血小板和粒细胞的数量逐渐增加至正常范围，体温下降至37.5℃左右，其他各项生命体征均平稳。于2021年2月3日治愈出院。

2 讨论

斑疹伤寒的诊断通常基于存在啮齿动物或跳蚤叮咬暴露史，发热、头痛、皮疹和淋巴结肿大等临床表现，以及患者血清学诊断或血液中检测出斑疹伤寒立克次体基因[4]。目前，由于该病症状的非特异性，斑疹伤寒很少能在第一时间被识别和诊断。研究表明，被误诊和未经治疗的斑疹伤寒患者死亡率可高达3.6%[5]。患者身处川西地区，发病时间为冬季，并非斑疹伤寒的常见发病区域及季节，同时，患者临床症状的非典型性增加诊断难度。通常人感染立克次体后因毒素释放、局灶性血管炎和周围血管病变多表现为高热、丘疹、头痛、淋巴结肿大等症状[6]，而本病例的临床表现主要为高热、血小板减少及粒细胞缺乏，既往亦有研究报道斑疹伤寒患者可能出现血小板减少及粒细胞减少[7-8]， 其原因被归咎于宿主体内强烈的炎性反应导致免疫不平衡，从而影响免疫细胞的数量和功能[9-11]，此外，放化疗后患者造血功能受到抑制，血小板计数下降导致全身散在瘀斑，特征性皮疹不能第一时间被识别，也是前期误诊的主要原因之一；其次，病史采集不全面及延迟，直至在血液中检测出立克次体后才得知患者曾接触过鼠类，因此保证病史与病原体检出的一致性是这类传染病诊治的关键环节；再者，对于病史、临床表现均不甚典型的这类危重症感染患者，难以在第一时间完善特异性血清学筛查病原体，最终经血液mNGS检测提示立克次体明确斑疹伤寒诊断。在本例患者诊疗中，基于患者既往病史及放、化疗后出现免疫抑制，且合并高热、肺部炎症改变，最初制定的抗感染方案主要针对引发医院感染的常见病原体（革兰阴性菌为主）。然而，病程中患者血液、痰液和尿液均未检出确切致病菌，广谱抗生素疗效不显著，结合TORCH检查结果提示巨细胞病毒、弓形虫感染，因此转而考虑病毒、寄生虫或非典型病原体为致病病原体并针对性抗感染，经喹诺酮类药物治疗后患者体温高峰虽下降，仍未恢复至正常水平，粒细胞缺乏及血小板减少仍未纠正，考虑病毒及寄生虫感染的可能性极低，致病因素仍未明确，因此，经验性抗感染治疗未能起到良好效果，直至明确病原体为立克次体。既往有研究表明：以多西环素为代表的大环内酯类药物应作为斑疹伤寒治疗的首选药物，推荐剂量为100 mg每12小时1次，直至退热后7～10 d，其次，氯霉素、喹诺酮类抗菌药物及阿奇霉素也具有良好疗效，但起效时间较前者缓慢[12-13]，综上，最终抗感染治疗方案制定为多西环素100 mg每12小时1次+阿奇霉素500 mg每天1次，患者病情得到显著改善，随后体温显著下降，血小板和粒细胞的数量逐渐增加至正常范围，体温下降至37.5℃左右，其余各项生命体征均平稳。2021年1月20日转至感染科继续治疗，于2月3日治愈出院。

在ICU对于感染症状严重且常规抗感染治疗疗效不佳的患者，全面采集病史尤为重要；同时，对于感染后临床表现缺乏特异性不能明确病原的免疫功能低下患者，尽早采用mNGS等基因检测方法[14-16]，有助于缩短疾病的诊断和住院时间、减轻患者病症及改善预后。