降糖药物对2型糖尿病患者脑卒中的潜在影响＊

樊新慧 黄雅萍 黄永锋 冯丙东 张伟靖

糖尿病是脑卒中最重要的危险因素之一，特别是在65岁以下的患者中。控制糖尿病对于降低患者卒中的发生风险和严重程度至关重要[1]。然而与冠心病相比，降糖药物对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者脑卒中的潜在影响还没有广泛研究。我国脑血管病管理指南建议将缺血性卒中后血糖控制在7.78～10 mmol/L，但未明确指出如何选择降糖药物[2]。考虑到糖尿病人群脑卒中发病率显著增加并且给家庭及社会带来沉重负担，因此更合理地选择降糖药物对2型糖尿病患者是至关重要的。本综述的目的是总结不同降糖治疗对T2DM患者脑卒中影响的研究。

1 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i是一类近年受到高度重视的新型口服降糖药物，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出，目前在我国上市的SGLT2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净等[3]。SGLT2i在改善心力衰竭和肾功能预后方面效果比较明显[4]，根据文献[5]国际指南SGLT2i应用于已确定心血管疾病的患者中可以降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中。然而SGLT2i本身并没有明显减少卒中[4]。EMPA-REG试验是第一个SGLT2i心血管结果试验（cardiovascular outcome trial，CVOT），发现使用恩格列净有使脑卒中风险有轻微增加的趋势，尽管这在统计学上没有意义，但从临床角度分析，可能是由于恩格列净组的血细胞比容升高，导致血液黏度增加，从而增加脑卒中风险[6]。最近，纳入了6个大型CVOT的数据来探索SGLT2i对心血管结局的影响的Meta分析表明，SLGT2i总体上对T2DM患者的卒中风险具有中性作用，可能是因为SGLT2i治疗可导致糖化血红蛋白适度降低和血压下降，血脂水平无显著变化，故而对卒中的高危因素没有明显影响。对卒中类型进一步进行分类发现，其中的两项随机对照试验表面SGLT2i使出血性卒中风险降低，并且SGLT2i对T2DM合并有慢性肾脏疾病患者包括卒中在内的MACE有明显的益处[7]，这也得到了另外一项随机对照试验的证实[8]。对于卒中复发，目前现有CVOT的数据还不足以进行分析[7]。总的来说，现有数据表明SGLT2i使总卒中风险增加或减少的可能性不大，但SGLT2i可降低肾功能受损的T2DM患者发生脑卒中的风险，并且更主要的是可能使出血性卒中风险降低。

2 双胍类药物

双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。我国糖尿病诊治指南中推荐二甲双胍作为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药[3]。但二甲双胍在脑卒中预防方面的研究结果相互矛盾，一项纳入二甲双胍对T2DM心血管影响的随机对照试验Meta分析亚组显示，与其他降糖药物相比较，二甲双胍的治疗对于T2DM患者发生脑卒中的风险没有影响[9]；根据我国台湾的一项研究显示对于脑卒中高危因素的患者二甲双胍可降低卒中的发生率，因此他们建议在给糖尿病患者开口服降血糖药时如果考虑预防卒中时，应优先建议患者口服二甲双胍[10]。出现相反结果可能是纳入标准不一致，中国台湾的这项研究针对有脑卒中高危因素的患者。在预后方面，最近我国一项纳入7 578例2型糖尿病患者首次发生脑卒中的相关研究，将患者分为二甲双胍组以非二甲双胍组，发现服用二甲双胍组患者的死亡率、致残率均低于非二甲双胍组，再脑卒中复发方面则没有差异[11]。此次研究纳入的脑卒中包括出血性卒中及缺血性卒中。然而单在出血性卒中，脑出血前接受二甲双胍的治疗与糖尿病患者脑出血后的院内死亡率和1年预后无关[12]。对接受静脉溶栓的缺血性卒中糖尿病患者进行多中心分析发现二甲双胍治疗的患者入院时NHISS评分较低，3个月时改良Rankin量表（mRS）恢复较好，表明二甲双胍可降低脑卒中的严重程度，并有利于溶栓治疗[13]。总的来说，这些发现支持二甲双胍可能降低有卒中高危因素的T2MD患者发生卒中的风险，并且二甲双胍对缺血性卒中后神经功能恢复有益。然而，在出血卒中二甲双胍与预后可能没有关系。

3 磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。目前在我国上市的磺脲类药物主要有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮等[3]。虽然最初认为磺脲类药物可能对伴有急性缺血性卒中的糖尿病患者有益[14]，最近也有人注册了系统评价以进一步证实格列美脲在神经功能保护中的益处[15]。2019年英国一项基于人群的队列研究对新治疗的2型糖尿病单药使用磺脲类与单药使用二甲双胍进行比较，发现缺血性卒中风险增加[16]。2022年的一项分析了磺脲类与DPP-4i分别与二甲双胍联合应用的系统评价发现与DPP-4i相比磺脲类有更高的缺血性卒中的风险[17]；最近，在健康志愿者中利用3.0T MRI测量脑血流量及大脑中动脉周长，发现格列本脲不会改变脑血流动力学，也不会影响钾通道，故而推测在脑卒中期间使用格列本脲也不会影响钾通道对大脑的有利影响[18]。总的来说，磺脲类在2型糖尿病并发脑卒中的安全性仍然存在争议，不建议在有脑卒中风险的患者首先使用磺脲类药物。

4 格列奈类药物

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要针对餐后高血糖，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈等[3]。将胰岛素促泌剂与二甲双胍相比较，研究结局是死亡率和MACE，发现格列齐特和瑞格列奈的死亡率和MACE比其他胰岛素促泌剂的风险更低[19]。2020年的一项Meta分析发现格列奈类及磺脲类的胰岛素促泌剂与包括脑卒中在内的MACE风险增加无显著相关性，但是与全因死亡率风险显著增加相关[20]。大多数研究中，格列奈类观察到的总死亡人数太少，并且有关格列奈类药物与卒中的研究很少，无法得出可靠结论。

5 噻唑烷二酮类（TZD）

TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZD主要有罗格列酮和吡格列酮等，但是目前有关吡格列酮和罗格列酮对脑卒中的影响研究结果不一致[3]。在亚洲有高血压和/或高血脂危险因素的T2DM与未接受吡格列酮治疗的患者相比，给予吡格列酮的患者发生缺血性脑卒中的风险较低。并且观察到缺血性脑卒中风险随着吡格列酮剂量的增加而显著下降。在T2DM和心血管危险因素的亚洲患者中，吡格列酮的使用降低了新发缺血性卒中的风险[21]。一项为期10年的纳入15 981名糖尿病的队列研究发现罗格列酮相比非噻唑烷二酮组发生缺血性卒中的风险升高，并且使用的剂量越大，发生卒中的风险越大，但是吡格列酮并没有增加缺血性卒中的风险[22]。可能是因为罗格列酮的副作用，最近几年有关罗格列酮与脑卒中的研究很少。与不使用相比，使用吡格列酮与缺血性卒中首次发生的风险降低相关，更进一步地，使用吡格列酮与缺血性卒中发生率降低具有剂量依赖性，在使用吡格列酮超过2年的患者中发生脑卒中风险明显降低。进一步的分层分析显示，吡格列酮对有卒中高危因素（如高血压、肥胖和吸烟）的患者保护作用更大[23]。噻唑烷二酮类用于治疗T2DM，并且有可能通过减轻并发症来降低脑卒中发生风险，如果发生脑卒中，噻唑烷二酮类可以提高细胞存活的机会和恢复稳态平衡的机会[24]。总的来说吡格列酮对可以降低T2DM卒中的发病率，尤其对于有卒中高危因素的患者，并且对保护卒中发生后的脑损伤起到一定的保护作用。

6 α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。在已经应用二甲双胍治疗的T2DM中，作为联合用药，阿卡波糖相比黄脲类药物与更低的缺血性脑卒中相关[25]。相反，在对已经使用胰岛素治疗的T2DM联合阿卡波糖与不联合阿卡波糖相比较，两者在发生脑卒中的风险没有显著差别[26]。我国一项评估阿卡波糖治疗多因素干预的T2DM心血管事件风险的影响的研究表明，在10年的随访中发现虽然接受阿卡波糖治疗的患者心肌梗死和全因死亡的发生率分别显著低于无阿卡波糖治疗，但是81名接受阿卡波糖治疗的患者（5.54%）发展为脑血管疾病，而18名患者（5.36%）没有接受阿卡波糖治疗发展为脑血管疾病再脑血管疾病，遗憾的是脑血管事件的数量太有限，无法得出任何明确的结论[27]。α葡萄糖苷酶抑制剂通过延迟碳水化合物从肠道吸收来减少餐后高血糖，这种机制提供血糖控制而可能不会加剧共存的脑血管危险因素。

7 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）

DPP-4i通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高。DPP-4i最初在上市前临床试验中被认为对MACE具有保护作用[28]。包括一项多中心、随机、对照、开放标签的Ⅱ期试验二甲双胍和西格列汀均可有效降低近期TIA或轻度缺血性卒中并空腹血糖受损患者的空腹血糖和HbA1c水平[29]。最近在针对患有心血管疾病和肾功能损害的糖尿病患者的回顾性研究中，与磺脲类药物及二甲双胍相比，DPP-4i与脑卒中的发生没有相关性。表明DPP-4i在高危患者糖尿病治疗时DPP-4i并不是更安全的选择[30]。并且在近期急性缺血性卒中后的T2DM患者，维格列汀治疗与非致命性卒中的风险增加无关[31]。故而，近期的研究结果可能更倾向于DPP-4i对脑卒中风险的中性影响。DPP-4i不应是已确诊心血管疾病或多种危险因素的患者的首选治疗方法，除非较新的抗糖尿病药物（胰高血糖素样肽-1受体激动剂和SGLT2i）不耐受、禁忌或患者负担不起[32]。

8 胰岛素

T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，尽早（3个月）开始胰岛素治疗[3]。与服用磺脲药物的T2DM患者相比，使用胰岛素治疗的T2DM患者的卒中风险较低[33]。在对正常水平的糖化血红蛋白T2DM进行强化治疗的相关试验发现，与标准治疗组（55.4%使用胰岛素的患者）相比，接受强化治疗组（77.3%使用胰岛素的患者）的非死性卒中的发生率无显著差异[34]。最近从基因角度分析发现胰岛素抵抗越明显发生脑小血管卒中的风险越大[35]。总之，最近发现报告的胰岛素使具有高胰岛素抵抗的T2DM患者脑卒中风险增加相关，然而这种关联在低胰岛素抵抗组的患者中并不显著。胰岛素治疗可能对高胰岛素抵抗患者可能有害，而在那些具有胰岛素分泌缺陷的患者中，其使用可能是充分和安全的，这表明胰岛素治疗可能并不总是有益的[36]。因此，在2型糖尿病患者中，可能需要进一步分类以更好地为这类患者提供合理的降糖方案。

9 胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）

GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲。我国上市的GLP-1RA依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、洛塞那肽[3]。REWIND（用每周一次的度拉鲁肽研究心血管事件）是一项大型多中心随机对照试验，比较了度拉鲁肽和安慰剂，它显示度拉鲁肽使缺血性卒中的发生率减少，对于出血性脑卒中则没有影响，并且不影响卒中的严重程度[37-38]。最近包括全球56 004例患者的7项大型临床研究荟萃分析显示，GLP-1RA降低3P-MACE（心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件）12%，减少致死性和非致死性卒中16%，降低全因死亡风险12%[39]。基于大型心血管结局试验，美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）提供了更新的指南，他们建议，对于患有T2DM且已确诊的缺血性卒中及颈动脉血运重建的患者，如果对患者来说MACE是最严重的问题，则GLP-1RA对MACE获益的证据水平高于其他类型的降糖药物[5]。

良好的血糖控制可以降低脑卒中的风险，但降糖药物对于卒中风险的影响目前还不清楚。GLP-1RA在卒中表现出了有益的作用，这已被大型系统评价和荟萃分析所证实。SGLT2i对T2DM合并肾功能减低的卒中有一定保护作用，总卒中的发病率可能没有太多的影响，可能降低对出血性卒中的风险。事实上，瑞典国家登记处最近得出的结论是，GLP-1RA主要减少卒中和外周动脉疾病，而SGLT2i主要降低心力衰竭和总死亡率[40]。吡格列酮可以降低T2DM卒中的发病率，尤其对于有卒中高危因素的患者，并且可以保护卒中发生后的脑损伤，罗格列酮则可能有相反的作用。二甲双胍可能降低T2DM患者卒中的发病率，并且二甲双胍对缺血性卒中后神经功能的有益影响，二甲双胍与出血性卒中预后可能没有关系。磺脲类的在T2DM并发脑卒中的安全性仍然存在争议，可能不建议在有脑卒中风险的患者中使用磺脲类药物。近期的研究更侧重DPP-4i对脑卒中的中性影响。胰岛素治疗则对高胰岛素抵抗患者可能有害，而在那些具有胰岛素分泌缺陷的患者中，其使用是充分和安全的。阿卡波糖和瑞格列奈治疗的患者卒中发生率降低的趋势不显著，并且因为脑血管事件的数量太有限，无法得出明确结论。总之，对于T2DM患者有脑卒中高危因素或卒中后的降糖方案应充分考虑患者的临床特点及药物的安全性，制订个体化的降糖方案，尽量避免使用在脑卒中的安全性存在争议的药物，同时警惕低血糖发生。