不良饮食习惯对口腔黏膜的影响

2022-12-07骆春梅

实用医院临床杂志 2022年2期

骆春梅，杜芹△

(1.遵义医科大学，贵州遵义 563003；2. 四川省医学科学院·四川省人民医院口腔科，四川成都 610072)

口腔是通往身体的门户，口腔黏膜是口腔的湿润衬里。口腔黏膜通过其唾液屏障、上皮屏障以及免疫屏障，对其潜在的病原体、外源性化学物质、空气传播的过敏原等提供第一道防线。口腔上皮屏障的异常及破坏是口腔黏膜病发生发展的病理基础。Rathee等发现在口腔白斑病变中，涉及到上皮屏障中黏蛋白1和黏蛋白4跨膜蛋白的异常表达[1]。也有研究表明，口腔上皮屏障的破坏和角质形成细胞分化的缺陷可能是口腔鳞状细胞癌发生发展的原因[2]。造成口腔黏膜损伤的原因很多，不良饮食习惯便是其中之一。本文综述了酒精、烟草、槟榔等不良饮食习惯对口腔黏膜的影响。

1 口腔黏膜的构成与生理功能

口腔黏膜主要由上皮和固有层构成，部分黏膜深部还有黏膜下层，其中上皮为复层鳞状上皮，主要由角质细胞构成，还有少量非角质细胞；固有层是由致密的结缔组织组成，借基底膜与上皮相连；黏膜下层由疏松的结缔组织构成[3]。根据所在的部位和功能不同，口腔黏膜可分为被覆黏膜、咀嚼黏膜和特殊黏膜。牙龈和硬腭属于咀嚼黏膜，舌背黏膜属于特殊黏膜。除了特殊黏膜和咀嚼黏膜以外均属于被覆黏膜[4]。

口腔黏膜主要有屏障保护功能、感觉功能等。口腔黏膜的屏障保护功能主要由唾液屏障、上皮屏障、免疫细胞屏障和免疫球蛋白屏障构成[5]。唾液屏障是口腔黏膜的第一道防线。唾液对口腔黏膜的机械冲刷作用，一方面排除了有毒物质，另一方面也防阻断了微生物的粘附。同时唾液里含有的粘蛋白、溶菌酶以及乳铁蛋白也起到了润滑、抗干燥和抗菌作用[6]；完整的上皮是防止异物以及微生物进入深层组织的天然生理屏障，而上皮内存在的淋巴细胞包括T细胞、辅助性T细胞等在受到抗原刺激时，产生淋巴因子，发挥免疫功能，则形成免疫细胞屏障；唾液中的分泌型免疫球蛋白A是最重要的免疫球蛋白，它在附在上皮细胞或者细菌表面，具有很强的抗菌作用和消化水解酶的蛋白降解作用，形成了免疫球蛋白屏障[3, 6]。口腔黏膜的感觉功能表现在能对疼痛、触动和温度刺激做出反应。另外，口腔黏膜上还具有渴觉感受器，在调控口渴机制中发挥重要的作用[6]。

2 不良饮食习惯对口腔黏膜的影响

2.1 酒精饮料酒精饮料是一组含有乙醇的不同种类的饮料，其成分的含量、类型和浓度都不同，主要的成分是乙醇和水[7]。流行病学研究表明，与不饮酒的人相比，每天摄入50克酒精会明显增加患口腔、咽部、喉部和食道癌的风险[8]。

研究表明，乙醇会破坏口腔黏膜上皮脂质分子的排列，打开细胞间渗透屏障途径，导致上皮屏障通透性增加，增加致癌物的渗透以及细菌对口腔上皮的侵袭性[9]。乙醇在体内的主要代谢途径为乙醇→乙醛→水+二氧化碳，其中间产物乙醛具有强致癌性。在口腔黏膜中，参与乙醇代谢的酶主要是乙醇脱氢酶和醛脱氢酶。口腔黏膜中醛脱氢酶的活性低于乙醇脱氢酶，导致大量乙醛积聚[10, 11]。乙醛可以通过羰基直接与DNA结合形成共价化合物，导致DNA结构改变，干扰DNA的合成；乙醛还可以抑制DNA修复酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶活性，干扰DNA的修复[12，13]。

在乙醇→乙醛→水+二氧化碳的代谢过程中，大量氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被转化为还原型的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，导致细胞中NAD+/NADH比值改变，增加电子传递链的活性，促进大量活性氧簇的生成[11]。过量的活性氧簇可以导致线粒体电子传递链解耦联，下调ATP产生水平，上调促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白的表达水平，最后使线粒体外膜破裂，导致细胞凋亡，还会导致DNA碎裂、脂质过氧化和蛋白质氧化，导致膜完整性的丧失、蛋白质的结构和功能的变化[14]。

2.2 烟草根据世界卫生组织的数据，烟草产品的使用被认为是世界上最大的公共健康威胁之一。流行病学研究表明，吸烟会导致肺癌、口腔癌、鼻咽癌、口咽癌等多种恶性疾病[14]。

烟草烟雾内含有气相和颗粒相毒素，其中的一些成分如金属、挥发性碳氢化合物、多环芳烃、丙烯醛等对口腔黏膜免疫功能造成损害。有研究表明，烟草烟雾会激活中性粒细胞和巨噬细胞，导致促炎因子和趋化因子如白介素-8 (IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等升高[15]。有研究发现电子烟里的添加剂肉桂醛可修饰免疫细胞内的蛋白质巯基，改变蛋白质结构及功能，抑制中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬功能，抑制自然杀伤细胞的肿瘤细胞杀伤能力[16，17]。Zhu等研究发现香烟烟雾还可能激活α7亚型烟碱型乙酰胆碱受体，促进谷氨酰胺在巨噬细胞内代谢，促进巨噬细胞极化，引起黏膜局部免疫代谢微环境变化，促进细胞异常增殖，减少细胞凋亡[18]。

香烟烟雾中与口腔癌密切相关的物质是尼古丁。尼古丁是一种高毒性、易挥发的油状液态物质，可溶于水、乙醇等，能够快速被口腔黏膜吸收。尼古丁通过诱导细胞增殖和抗凋亡作用促进口腔癌的发生。研究发现尼古丁可以通过激活蛋白激酶B (PKB)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR)信号通路诱导细胞增殖而致癌。同时通过对多种信号蛋白调节，包括B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、核因子κB (NF-κB)、BAX、PKB和凋亡抑制蛋白survivin等凋亡相关蛋白来实现其抗凋亡作用[19]。Hecht等在饮用水中加入14 ppm的尼古丁处理20只大鼠17个月后，观察到实验组大鼠共发生89处口腔肿瘤显著性高于对照组[20，21]。

2.3 槟榔槟榔主要由糖类、多酚、脂肪、各种生物碱、鞣酸、黄酮类、铜以及一些粗纤维和稀有单宁组成。流行病学研究表明，槟榔是导致口腔黏膜下纤维化(oral submucous fibrosis，OSF)的发生发展最重要的病因。OSF是一种表现为口腔黏膜结缔组织渐进性萎缩和纤维化，最终引起组织挛缩变硬，动度下降的慢性炎症性疾病，是一种潜在恶性病变，其主要病理改变是口腔黏膜下结缔组织广泛的胶原纤维沉积[22]。

槟榔可通过促进上皮下结缔组织内的胶原合成及减少胶原的降解导致OSF的形成。有研究发现，槟榔中的生物碱，包括槟榔碱、槟榔次碱、四氢烟酸和四氢烟酸甲酯可以刺激成纤维细胞合成胶原，还可通过减少胶原酶合成使胶原降解减少。槟榔中的黄酮可以抑制胶原酶对胶原纤维的溶解，导致胶原纤维增加。此外，槟榔中高浓度的铜可增加赖氨酸氧化酶活性，促进胶原交联，减少降解[23]。

槟榔通过促进OSF病损中的血管生成及上皮-间充质转化诱导其恶变。在OSF局部病损中，多种内源性血管生成促进因子，如低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等升高。槟榔中的铜元素可促进低氧诱导因子1α与VEGF基因上的低氧反应元件结合，形成低氧诱导因子1α转录复合体，提高VEGF表达，促进血管生成及肿瘤生长[24]。槟榔碱还可以抑制角质形成细胞中细胞角蛋白19和E-钙黏蛋白表达，促进波形蛋白和N-钙黏蛋白表达，诱导上皮发生上皮-间充质转化。在OSF病损中，发生上皮-间充质转化的上皮细胞逐渐丧失细胞极性，获得较强的迁移、侵袭、抗凋亡能力，引起恶变[25]。

2.4 高温饮食正常情况下，口腔内的温度在36～37 ℃，适宜的温度是细胞进行正常生理活动的基础，大于43 ℃被认为是有害温度[26，27]。持续有害温度刺激带来的热损伤能激活免疫系统，导致白介素-1 (IL-1)、白介素-6(IL-6)、TNF-α等炎性因子释放，引起损伤相关模式分子如高迁移率族蛋白B1、热休克蛋白、尿酸等表达，进一步刺激免疫系统，加重炎症反应。长期反复的慢性炎症刺激会导致机体发生癌变[28]。

2.5 辛辣饮食辛辣食物中主要活性物质成分是辣椒素。辣椒素是一种含香草酰胺的生物碱，具有强刺激性[29]，可引起灼热感。

辣椒素在口腔中主要与高热食物协同作用。辣椒素可激活TRPV1受体，导致Ca2+从胞外进入胞内，触发神经末梢释放神经肽类和兴奋性氨基酸，最终引起大脑皮层形成痛觉，产生灼烧感。在此过程中，高温(>43 ℃)和辣椒素协同激活TRPV1受体，导致外周C纤维敏化，放大对口腔黏膜的热刺激效应[27]。如Ahmed等发现长期高温和辛辣饮食会刺激损伤口腔黏膜，造成局部炎症，增加角质化和病毒感染的风险[30]。

2.6 碳酸饮料适宜的pH值是细胞进行正常生理活动的基础，碳酸饮料的pH值大多在3.0～4.0，其营造的酸性环境可能会损伤细胞的生理功能[31]。如口腔黏膜内的成纤维细胞承担着合成更新纤维及基质的功能，在创伤愈合起重要作用，其行使正常生理功能最佳pH值为7.2～7.5。体外实验研究发现，长期大量使用碳酸饮料营造的酸性环境会导致成纤维细胞内活性氧持续释放，引起DNA损伤，导致细胞活力下降[32, 33]。如Suragimath等在大鼠上腭制造伤口，并喂其碳酸饮料，发现饮用碳酸饮料会延缓口腔伤口愈合[34]。Fahim等也通过动物实验研究发现碳酸饮料会延缓口腔创面愈合[35]。