多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病的诊治进展

刘家莉 综述，陈维永，李小波，柯 华 审校，周陈姣

(成都市第七人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610044)

多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)发病机制尚不明确，其主要与免疫失调及遗传因素有关，也有报道PM/DM的发病与细胞毒性介导免疫反应相关[1]，该病可表现为对称性四肢近端肌肉无力，可累及肌肉、皮肤、肺、肾、心脏等多个脏器。间质性肺疾病(ILD)主要累及肺泡及周围组织、肺间质，为PM/DM常见并发症，常表现为活动后呼吸困难。ILD是导致PM/DM死亡的主要原因。

1 PM/DM相关间质性肺疾病(PM/DM-ILD)的流行病学

PM/DM可发生在任何年龄，10～15 岁与 45～60岁2个阶段发病率最高，女性多于男性[2]，PM/DM 的5年死亡率为23%～73%，死亡原因主要有继发肿瘤(11.0%～47.1%)、继发肺部病变(5.0%～41.5%)、继发心脏病变(2.9%～55.0%)及感染(2.5%～33.3%)等[3]。ILD是PM/DM常见并发症，好发于50～70岁患者，是重要的死亡原因，其中因肺间质纤维化导致呼吸衰竭的死亡率最高，达6.4%～9.0%[4]。JOHNSON 等[5]报道PM/DM-ILD患者10年生存率为81%，对比无肺部受累患者的10年生存率(90%)明显下降，说明并发ILD的PM/DM患者预后变差。

2 PM/DM-ILD的临床表现

PM/DM是一类结缔组织疾病，可侵犯皮肤肌肉，出现肌痛及肌无力，还可表现为心律失常、关节肿痛、呼吸困难等[6]，同时出现肌肉受累及皮疹者称为DM，仅出现肌肉受累而无皮疹者称为PM。ILD常见肺部症状及体征包括进行性活动后气短、咳嗽和肺部Velcro啰音，如PM/DM患者出现上述症状及体征，则提示可能并发ILD，但部分患者以肺部表现为首发症状，而无PM/DM的典型表现，易导致PM/DM-ILD的漏诊。

3 PM/DM-ILD的诊断措施

目前，PM/DM的诊断依然普遍采用BOHAN等[7-8]提出的诊断标准：(1)对称性近端肌无力；(2)肌肉活检异常；(3)血清肌酶水平升高；(4)肌电图为肌源性损害；(5)典型皮肤损害。符合(1)～(4)中的3项可确诊PM，符合(5)及前4项中的3项可确诊DM，该标准根据皮肤和肌肉表现，结合肌电图、肌肉活检、肌酶谱进行诊断，但对无典型皮肤和肌肉症状者或未行肌肉活检者易造成漏诊。由于ILD的临床表现无特异性，大部分PM/DM患者仅仅表现为肺功能下降，对该类患者通常需依靠病史、肺功能、影像学或组织病理等协助诊断[9]。

3.1PM/DM-ILD的血清学检查

3.1.1肌炎抗体 肌炎抗体分为肌炎相关性抗体(MAA)及肌炎特异性抗体(MSA)。MAA有抗SSA/SSB、抗RNP、抗Ku和抗PM/Scl。MSA有抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗体如：抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、Ha等，非抗ARS抗体如MDA5、SRP、TIF1-γ、Mi-2、SAE、HMGCR、NXP2、cN-1A等。抗Jo-1抗体阳性的大部分患者易出现ILD，绝大部分患者病情呈逐渐进展过程，部分患者也可表现为急性进展性ILD。抗黑素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体，又称抗CADM-140抗体，在DM或无肌病型皮肌炎(CADM)患者中表达，CADM患者抗MDA5抗体的阳性率约为40%，DM患者抗MDA5抗体的阳性率约为9%[10]。抗MDA-5抗体阳性的患者易发生急性/急进性ILD，其中MDA-5>500 U/mL时更容易出现呼吸衰竭，死亡率高，预后差[10]。抗ARS抗体阳性主要表现为慢性ILD，该抗体阳性也是PM/DM-ILD患者治疗后复发的危险因素[11]。抗Mi-2抗体在DM患者中的特异性为99.4%，该抗体与恶性肿瘤和ILD的发生率呈负相关，该抗体阳性的患者对治疗反应和预后均较好[12]。抗SRP抗体阳性主要发生在PM患者中，肌炎合并肿瘤、快速进展性ILD患者也可表现为阳性，该抗体与PM严重程度相关，与血清肌酸激酶水平和肌无力症状呈正相关，用于肌炎早期诊断[12]。抗Ku抗体与PM/SSc重叠综合征患者显著相关，阳性率可达30%，特异度为99%，可作为PM/SSc重叠综合征的特异性抗体，该抗体也可出现在其他结缔组织疾病中，如系统性红斑狼疮中阳性率为1%～19%[12]。综上所述，肌炎抗体在临床中可指导病因诊断、预后判断及临床治疗，值得注意的是不同实验室可能因采用的检测方法不同，故结果可能不完全一致，临床上应综合分析。

3.1.2中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、C反应蛋白(CRP)与血浆白蛋白比值(CAR) NLR、CAR可反映自身免疫疾病的活动度或炎症程度。研究发现，合并ILD的PM/DM患者NLR、CAR值较未合并ILD者明显升高，急性进展的PM/DM患者NLR、CAR值较慢性ILD患者明显升高，说明NLR、CAR可协助反映PM/DM是否合并ILD及ILD的病情进展程度[13]。NICOLETIS等[14]的一项研究提到高NLR与PM/DM患者癌症风险相关，尤其对于60岁以上高 NLR的PM/DM患者建议长期进行癌症筛查。

3.1.3其他血清学指标 PM/DM是一种炎症性疾病。研究报道红细胞沉降率(ESR)和CRP与PM/DM-ILD的发生相关，铁蛋白(FER)是体内一种贮存铁的急性期蛋白，患者病情越重，血清ESR、CRP、FER值越高[15]。GONO等[16]一项研究提到CRP和KL-6水平被确定为抗MDA-5阳性和抗MDA-5阴性患者死亡的独立危险因素。SHIMIZU等[17]的研究表明IL-15是预测急进性ILD和反映ILD严重程度的重要细胞因子。

3.2高分辨率CT(HRCT) HRCT为诊断ILD的重要检查，特异度和敏感度均高达80%以上，可提示ILD的病理类型[9]。ILD的HRCT常见表现有磨玻璃、网格、蜂窝影、小结节。PM/DM-ILD病理表现有普通型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、弥漫性肺泡损伤(DAD)等，其中UIP常表现为蜂窝、牵拉性支气管扩张，NSIP表现为磨玻璃影，DAD多表现为磨玻璃改变[18]。ILD的影像学表现随病情进展而不同，急性期表现为磨玻璃改变、小叶间隔增厚、结节状影，进展期表现为网状和线状影，提示疾病向纤维化进展，晚期表现为蜂窝及网格状影。大部分PM/DM-ILD患者表现为NSIP[19]，NSIP对激素和免疫抑制剂的反应较好，DAD病情发展快，预后差[20]，故通过HRCT大致判断ILD的病理类型对判断预后、指导临床工作具有重大意义。

3.3肺功能 ILD的肺功能主要表现为：总肺活量下降、限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。肺活量和弥散功能越低提示预后更差，而用力肺活量及弥散功能增加提示病情改善，因此在临床中肺功能可作为PM/DM-ILD患者的一项重要疗效评价方法[3]。

3.418氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET/CT) PM/DM主要侵及肢带肌群，PM/DM 患者的全身肢带肌群弥漫性氟代脱氧(FDG)摄取增高，其SUV值明显高于正常，同时PM/DM与恶性肿瘤高度相关，而18F-FDG PET/CT可协助了解PM/DM患者是否合并恶性肿瘤[21]。研究发现PM/DM患者肌肉SUV值与CK、LDH、疾病活动度呈正相关[22]，说明该检查可用于评估患者的疾病活动度。对于不愿意肌肉活检的患者，该检查也可作为临床选择。

3.5肌电图 PM/DM患者肌电图大多表现异常，主要表现为肌源性损害，也可出现神经源性损害。肌电图可以确定受累肌肉的分布，帮助确定肌肉活检的最佳部位[23]。如果存在病理性肌电图表现，该处的肌肉活检就可表现为炎症浸润。

3.6其他 支气管镜肺泡灌洗又称液性肺活检，超过一半的PM/DM-ILD患者的支气管镜肺泡灌洗液表现为中性粒细胞及淋巴细胞升高[24]。经支气管镜或是外科手术肺活检虽为诊断“金标准”，但为有创操作，风险较高，在临床中运用受到限制。

4 PM/DM-ILD的治疗

4.1糖皮质激素 糖皮质激素仍是治疗PM/DM-ILD的一线用药，其中泼尼松最为常用，起始剂量为1～2 mg/(kg·d)，至患者肌力恢复后持续4～8周，后逐渐减少剂量，一般每4周减少20%～25%，直到病情得到控制，以该剂量维持[2]。但研究表明，60%～75%的患者采用激素治疗有效，25%～50%的患者还会出现激素不良反应[1]。

4.2免疫抑制剂 常用免疫抑制剂有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A(CsA)、他克莫司(TAC)等。研究表明，甲氨蝶呤联合糖皮质激素治疗的治疗组患者，其肌力改善均明显优于仅用激素治疗的对照组患者，且治疗组的不良反应发生率明显降低[25]。硫唑嘌呤(AZA)的联合使用可降低激素剂量，并可减少长期使用激素带来的不良反应，指南提出，当DM患者因四肢肌肉受累出现全身无力，呼吸肌受累出现呼吸衰竭等，可以激素联合AZA，剂量可达到3 mg/(kg·d)，但AZA起效慢，疗程需3～6个月[26]。环磷酰胺(CYC)主要用于急性PM/DM-ILD患者，可改善患者的用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散量(DLCO)，但其具有性腺毒性，可损害生育能力，且长期使用存在患膀胱癌的风险，所以通常使用6个月后调整为其他免疫抑制剂[1]。CsA对慢性PM/DM-ILD患者疗效较好，BARBA 等[27]比较了多种免疫抑制剂，其中CsA对慢性PM/DM-ILD的总体改善率(80.7%)高于CYC(56.4%)和AZA(64.1%)。但CsA使用时需监测血药浓度(保持在100～200 ng/mL)，以保证药物的最大疗效和最小不良反应。TAC与CsA类似，FUJISAWA等[28]的一项关于对比TAC及CsA的研究显示，与激素联合CsA相比，激素联合TAC治疗可获得更好的短期PFS率。虽然免疫抑制剂疗效得到很多研究数据的证明，但其有效性及安全性仍需要更高质量的研究去探索。

4.3静脉注射免疫球蛋白(IVIG) IVIG可调节免疫细胞功能、中和自身抗体及下调趋化性细胞因子，可用于常规治疗无效、严重或快速进展的PM/DM-ILD患者。一项关于IVIG作为辅助治疗的研究表明:IVIG可改善皮肌炎患者的近期预后，可使病情缓解维持较长时间，减少复发次数[29]。KOGUCHI等[30]一项研究报道显示，3例抗黑素瘤分化相关蛋白5(MDA5)阳性合并快速进展的ILD患者，在使用IVIG治疗后疾病活动性得到了有效控制。标准的IVIG冲击疗法剂量是2 g/(kg·d)，连续静脉滴注2～5 d，每月1次，疗程3～6个月。但IVIG费用高，临床推广较难，且IVIG能否明显改善患者转归还需更多的证据支持。

4.4生物制剂 常见生物制剂有：利妥昔单抗、巴利昔单抗、托法替尼等。利妥昔单抗是一种B细胞靶向药，可降低外周B淋巴细胞和活化因子，抑制B细胞增殖、分化引起的免疫反应。研究发现，在使用利妥昔单抗治疗后，DM患者的难治性皮疹的发生频率及严重程度均有改善[31]。一项研究显示4例抗MDA-5抗体阳性的PM/DM-ILD患者予以巴利昔单抗治疗，其中3例患者的FVC和DLCO，以及HRCT表现有明显改善[32]。托法替尼可阻断抗MDA-5抗体阳性患者体内多种细胞因子分泌，且有研究报道托法替尼能够显著提高抗MDA-5阳性患者的生存率及肺功能，但存在感染风险[33]。综上所述，生物制剂作为新的治疗方法，对于严重及难治性DM患者有一定疗效，但其价格昂贵，缺乏大量临床试验证据，限制了其在临床中的运用。

4.5其他 自体造血干细胞移植通过促进组织修复，以免受免疫攻击引起相关损伤，从而达到治疗目的。BELLUTTI等[34]报道了3例难治性青少年DM患者在接受自体造血干细胞移植后病情好转，可作为难治性青少年DM患者获得长期的无药物缓解和症状缓解的一种治疗方法。血浆置换也有研究报道可用于激素及免疫抑制剂治疗无效的患者。NING等[35]的一项回顾性研究分析了18例急性PM/DM-ILD患者对常规治疗耐药后选择血浆置换治疗，其中11例(61.1%)经4次及以上血浆置换治疗后好转，但目前关于自体造血干细胞移植及血浆置换的临床研究报道仍较少，故还需要大样本随机对照试验丰富循证医学证据。综上所述，关于PM/DM-ILD的治疗，激素联合免疫抑制剂是基础，对于缓慢进展型、无症状型的患者，可予以糖皮质激素[泼尼松1～2 mg/(kg·d)]联合硫唑嘌呤、CsA、TAC等免疫抑制剂；对于急性/亚急性患者，可采用激素冲击治疗[甲泼尼龙，1 g/d，静脉滴注，3～5 d后续以泼尼松，1 mg/(kg·d)]，并联合CTX、TAC或CsA，根据情况予以丙种球蛋白治疗[36-37]。抗MDA-5抗体阳性的患者，病情进展迅速，应尽快予以激素联合多种免疫抑制剂治疗，大剂量激素、CsA、TAC和CYC等药物治疗无效时，还可加用利妥昔单抗、巴利昔单抗或托法替尼等。终末期的ILD，若药物均无效，可考虑肺移植[33]。同时需注意，对于大剂量激素联合免疫抑制剂治疗的患者，尤其是选用CYC、CsA或TAC的患者，应预防卡氏肺囊虫等机会性感染[33]。PM/DM-ILD患者应每3～6个月进行症状评估及肺功能检查，根据评估结果及时调整用药方案，以防止ILD的复发及药物的不良反应。

5 小 结

PM/DM患者临床表现多样，其中大部分患者因呼吸困难就诊而发现患有PM/DM。治疗上激素目前仍是首选，免疫抑制剂、生物制剂、IVIG、血浆置换等对于病情严重或对激素治疗无效的患者具有重要意义，但这些治疗方法的临床疗效还有待于更大样本的临床试验进一步验证。总之，对于PM/DM初诊患者，应积极完善肌炎抗体、肺功能、HRCT等评估病情。对于PM/DM随访患者，不仅需随访患者的临床表现，还需随访HRCT及肺功能判断疾病是否缓解或加重。ILD为PM/DM患者的主要死亡原因，对PM/DM患者应积极预防ILD的发生。