MMP-3在类风湿性关节炎中的临床意义及中医药干预的研究进展

林 薇 综述，荣晓凤 审校

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

类风湿性关节炎(RA)是一种由免疫应答异常引起的慢性关节炎，其确切病因和发病机制仍不明确。RA最主要的病理表现为滑膜炎、血管翳形成，最终导致关节畸形和功能障碍[1]。据中国流行病学调查估计，我国大陆RA发病率为0.28%～0.42%，女性与男性RA患病比例约为4∶1[2]。5～10年病史致残率约为43.5%，部分患者因此丧失工作能力。而针对RA患者骨破坏的情况，现阶段仍然缺乏有效的药物进行干预和逆转。因此，早期诊断、及时规范治疗并阻止病情进展在RA治疗中格外重要。国内外相关研究表明，基质金属蛋白酶3(MMP-3)是导致软骨降解非常重要的蛋白酶，国外已把MMP-3作为RA临床诊治和疗效评估指标。同时，随着医药卫生事业的发展，中医药广泛应用于RA临床诊治，并被证实可以调控血清MMP-3水平，减轻关节破坏。

1 MMP-3在RA中的临床意义

1.1MMP-3是导致RA软骨和骨降解的重要蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组主要由滑膜成纤维细胞(FLSs)分泌产生的蛋白水解酶，其促进了许多组织的体内平衡，并参与血管生成、骨骼重塑、生长发育、妊娠分娩、骨吸收等生理过程。当其活性失调、过度表达与激活时，则会导致关节炎、慢性炎症反应、伤口愈合、肿瘤发生、心脏疾病等病理状况[3]。

MMP-3是MMPs的重要成员，可间接参与Ⅱ型胶原的降解过程。外源刺激首先激活FLSs产生MMP-3，MMP-3 再激活其他MMP，从而加重炎性反应，降解软骨基质，促进血管翳的形成。此外，关节滑液中的MMP-3可以直接降解无滑膜覆盖的软骨和骨成分，从而造成RA软骨和骨降解[4-5]。在有骨侵蚀的RA中，已经有血清MMP-3(sMMP-3)显示高值的报道，石亚妹等[6]指出，有骨侵蚀的RA患者sMMP-3水平高于无骨侵蚀的患者，且sMMP-3是骨侵蚀的独立危险因素。

1.2MMP-3在RA诊断及活动性评估中的作用 国内学者的临床研究显示，RA患者sMMP-3水平显著高于健康对照组，同时sMMP-3与关节肿胀数、关节压痛数呈正相关[6]；另一项评估研究提示，MMP-3诊断RA的敏感度、特异度和准确性不及类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(ACCP)。但对于ACCP阴性的RA患者而言，MMP-3有较好的诊断效能，并且在某些方面，超敏C-反应蛋白和MMP-3的联合应用优于其他生物标志物的单一或联合应用[7]。证明MMP-3参与了RA的发病。

有一项研究指出，相比健康对照组，RA患者sMMP-3水平与白细胞介素-6(IL-6)、IL-7水平呈正相关，并且高活动组和低活动组的RA患者sMMP-3水平均明显升高，且高活动组RA患者sMMP-3水平也明显高于低活动组[8]。武崇文等[9]在评价RA患者外周血miR-203和MMP-3表达情况的研究中也证明了活动期RA患者sMMP-3水平明显高于稳定期患者。此外，ZHOU等[10]提出，中重度活动期RA患者sMMP-3水平明显升高，且MMP-3水平与超声US7评分相关性较强，且MMP-3联合US7评分明显优于US7评分单独评估。以上这些研究结果表明，MMP-3不仅导致RA患者滑膜炎症发生、发展，同时也会导致关节损伤。故MMP-3成为监测RA疾病活动度和关节破坏的指标在一定程度上可行。

1.3MMP-3在指导用药和疗效评估中的作用 近年来，有研究证明，MMP-3与RA关节损伤相关，可以作为RA预后和疗效评估的指标[11-12]。在一项评估托法替尼与非肿瘤坏死因子生物制剂在活动性RA患者的疗效试验中，研究者使用DAS28评分、临床疾病活动指数(CDAI)、患者健康评定量表(HAQ)、残疾指数(DI)进行研究，并定期测定入组RA患者C反应蛋白(CRP)、MMP-3水平，研究指出两组患者治疗后CRP、MMP-3水平均显著下降，说明MMP-3水平与CRP水平一样，可作为评价RA患者治疗效果的指标[11]。目前，在英国等欧洲国家及日本，sMMP-3已纳入RA临床诊疗的常规检测项目，并且 MMP-3作为临床疗效评估指标已经得到国内许多学者认可，如在一项关于小剂量糖皮质激素抑制RA骨破坏的随机对照试验中，MMP-3被用作评估其疗效的指标，并且试验结果再一次证实了MMP-3用作RA临床疗效评估的可行性[12]。

2 中医药通过调控MMP-3水平治疗RA的研究进展

2.1中医药治疗RA的研究现状 RA属中医“痹证”范畴，根据病情特点，古代医家将其描述为“骨痹”“鹤膝风”“鼓槌风”等。《素问·痹论篇》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”《济生方·痹》亦云：“非独责之于风寒湿，体虚相合，痹证乃生。”说明RA由内外二因作用起病。人体正虚，脏腑功能失调，风寒湿热邪气侵袭人体，病久痰、湿、瘀阻滞筋脉，筋脉失养，表现为关节肿胀、关节疼痛、屈伸不利等[13]。尽管目前国内对RA中医病因、病机认识各有千秋，但仍以风寒湿三邪侵袭为基础，从脏腑气血津液亏虚、痰瘀互结、邪毒炽盛等方面探析，分别采取祛风除湿、温经散寒、清热除湿、补益肝肾等治法，并结合外治等综合疗法，疗效显著、不良反应小。其中中药提取物如雷公藤多苷、白芍总苷、青藤碱等对缓解关节症状、延缓病情进展有较好作用[14]。

中医药在改善RA症状、抑制RA骨破坏、保护关节功能等方面发挥着重要的作用。有证据表明，传统合成抗风湿药物联合中医药治疗RA时，随着MMP-3水平的下降，其他疾病活动指标也相应降低，相应的影像学表现也得以改善[15]，这可能意味着研究者可以通过中医药调节MMP-3水平，从而改善RA患者炎性反应并干预RA患者骨损伤的过程。

2.2中药调控MMP-3水平治疗RA的研究概况 中药提取物源于中医药理论与实践，是指利用制备工艺从中药中提取的有效成分，其作用靶点清晰，作用机制明确，在调节MMP-3水平、抑制RA炎症、改善关节症状等方面发挥着重要作用，如雷公藤多苷、青藤碱、白芍总苷、大黄素等，并逐步得到重视。

2.2.1雷公藤多苷 雷公藤主要成分包括雷公藤碱等，具有抗炎、镇痛、调节免疫等药理作用，为治疗风湿顽痹的要药。雷公藤经过去毒后制作成雷公藤多苷片，广泛应用于RA临床治疗，通过抑制前列腺素E2分泌，进而降低血清及关节滑液中前列腺素E2水平，同时诱导肾上腺激素释放，从而发挥抗炎的作用[16]。陆婷等[16]关于雷公藤多苷片治疗RA的一项研究中，观察组治疗后红细胞沉降率、CRP、IL-6、RF等指标水平显著低于对照组，证实雷公藤多苷片能抑制RA炎性反应。高玲等[17]应用雷公藤多苷治疗活动性膝骨关节炎，观察治疗前后sMMP-3水平表达变化，治疗12周后两组患者sMMP-3水平明显降低，提示雷公藤多苷片具有调节sMMP-3水平的作用。sMMP-3在RA中发挥着重要作用已被证实，由此可以推测，雷公藤多苷可以通过调节sMMP-3水平，从而达到抑制RA炎症、改善病情的作用，但目前仍缺乏相关证据证实三者之间的直接关系。

2.2.2白芍总苷 白芍有效成分为白芍总苷，包括芍药苷、芍药花苷等，其90%的有效活性成分为芍药苷，具有抗炎、双向免疫调节的作用，临床常用于治疗RA等风湿免疫疾病。研究证明，芍药苷可以通过降低IL-6等细胞因子水平，调控MMP-3通路，从而减少关节软骨损伤，延缓RA病情进展[18]。实验发现，芍药苷可显著下调佐剂诱导型关节炎模型组大鼠中MMP-3蛋白异常表达，且作用与阳性药 MTX 相比无显著性差异[19]。因此可以推测，白芍总苷可以通过抑制MMP-3的表达，从而减轻关节破坏，实现控制RA病情的目标。

2.2.3青藤碱 青藤碱为青风藤单体提取物，通过抑制环氧合酶2并影响NF-κB、TLR、MAPK等通路的信号转导发挥抗炎、镇痛及免疫抑制等药理作用[20]。青藤碱的成药制剂包括正清风痛宁、盐酸青藤碱肠溶片等，其功效主要为祛风除湿、活血通络、消肿止痛。一项药物临床随机对照试验也证实，青藤碱与甲氨蝶呤联用具有协同作用，可通过抑制滑膜炎性反应，降低RA患者sMMP-3水平，抑制其过度分泌，调节RANK/RANKL/OPG系统，阻止软骨和骨破坏，从而保护骨关节[15]。张娟等[21]指出，青藤碱可以通过抑制RA患者FLSs的增值、降低MMP-3的mRNA表达，从而抑制关节滑膜组织降解，减轻RA患者关节破坏。这可能意味着研究者可以利用青藤碱调节RA患者MMP-3水平，从而干预骨损伤的过程。

2.3中药复方调控MMP-3水平治疗RA的研究概况 中药复方含有许多有效活性成分，大多来源于临床医家应用经验，是中医临床用药的主要形式之一，具有多靶点、多通道、多功效等特点。相关研究证明，中药复方在下调MMP-3水平、治疗RA方面也发挥着重要作用。

2.3.1中药汤剂 作者前期的研究发现，复原益肾汤可降低Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠血清IL-17、TNF-α及MMP-3水平，关节肿胀及滑膜炎症减轻，证明复原益肾汤可以通过抑制MMP-3水平的表达，发挥抗炎、抑制滑膜增生等作用，从而延缓RA的病情[22]。吴广文等[23]的研究发现，独活寄生汤可能下调MMP-3表达水平，并指出其机制可能是通过调节p38MAPK信号通路实现。以上研究可有效说明中药汤剂在调控MMP-3、治疗RA中有其独特优势。

2.3.2中药复方制剂 赵莉[24]运用痛风定胶囊合益肾蠲痹丸治疗活动期RA发现，治疗后MMP-3水平明显降低，而MMP-3抑制性物质TIMP-1水平显著提高，说明二者合用可能通过下调MMP-3水平有效缓解RA患者临床症状体征、延缓病情进展。马小娟等[25]发现，风湿宁胶囊高剂量与中剂量给药后可明显降低RA兔滑膜组织MMP-3、MMP-9蛋白与mRNA的表达，从而减轻关节软骨降解、延缓血管翳生成、阻止关节破坏，明确了风湿宁胶囊在抑制RA炎症、调节免疫、抗细胞外基质降解及抗新生血管形成等方面的作用。此外，有学者通过随机对照试验证实，地藤痹痛颗粒可以降低血清炎性因子MMP-3的水平，同时缓解RA患者关节肿胀、疼痛、晨僵等症状[26]。同时，尪痹片作为治疗RA的常用中成药，可以调节血清MMP-3、IL-8平衡紊乱，抑制IL-17、MMP-1、MMP-10的表达，有益于机体恢复稳定状态，减轻关节软骨基质降解及关节破坏，保护关节功能。

3 小结与展望

RA是风湿免疫科常见病、多发病，属中医“痹证”范畴，其病因及发病机制尚不明确。随着医药卫生事业的发展，日渐增多的药物在控制RA病情方面发挥着重要作用，但至今尚无有效的方法可治愈，若不及时诊治可能发展为难治性RA，造成关节破坏，给患者日常生活造成极大不便，给其身体和心理上带来较大痛苦，因此早期诊治在控制RA病情中显得尤为重要。

MMP-3作为MMPs的重要成员，在RA的诊断、疾病活动监测、用药指导及疗效评估中发挥着重要作用。同时随着中药药理的发展，越来越多的中药被用于RA的治疗，通过抑制RA炎症、血管翳形成，调节机体免疫功能等作用在抗风湿治疗中取得显著成果。众多研究结果也已证实中医药能够通过下调MMP-3水平，从而发挥治疗RA的作用，但其机制有待进一步研究证实，仍需不断地探索开拓，以便扩宽治疗RA的广阔前景。