奥曲肽辅助治疗乙型肝炎病毒相关肝癌患者的疗效分析

卓亚，游焜，朱斌#，魏晓霞，吴虹杰

新乡医学院第一附属医院1感染科，2肝胆外科，河南 新乡 453100

原发性肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，由于其早期起病隐匿且患者缺乏重视、就诊不及时，确诊时多为中晚期，病死率较高。流行病学调查显示，全球范围内每年新增肝癌患者约84万例，而死亡患者达78万例[1]。研究表明，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染与肝癌的发生、发展、转移以及肝癌导致的死亡密切相关，与普通人群相比，HBV阳性人群肝癌的发病风险增高约25倍[2]。生长抑素可有效抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡，近年来逐渐应用于肝癌的治疗[3]。奥曲肽是生长抑素类似物，临床中应用其治疗胰腺癌、胃癌、宫颈癌均取得了较好疗效[4]。然而奥曲肽治疗HBV相关肝癌的临床效果及其不良反应仍需进一步探究。本研究探讨奥曲肽辅助治疗HBV相关肝癌患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月新乡医学院第一附属医院收治的HBV相关肝癌患者。纳入标准：①符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[5]中原发性肝癌的诊断标准；②合并HBV感染；③临床资料完整。排除标准：①合并心、肾等重要脏器相关疾病；②入院前4周内接受过介入治疗或12个月内接受过全身性辅助化疗；③继发性肝癌，或肝脏病变体积已超过全部肝脏的4/5；④生命体征失平稳，生存期＜3个月[6]。依据纳入和排除标准，本研究共纳入106例患者。依据治疗方法的不同将患者分为对照组与观察组，每组53例。两组患者均接受常规支持治疗，对照组患者采取奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案化疗，观察组患者在对照组的基础上接受奥曲肽辅助治疗。两组患者的性别、年龄、基础疾病、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤分型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

两组患者均接受常规支持治疗，包括护肝药物、纠正贫血及凝血功能障碍、改善低蛋白血症，同时给予营养支持及利尿剂等。对照组患者采取FOLFOX 方案化疗：第 1、8天，85 mg/m2奥沙利铂，静脉滴注；第1～5天，200 mg/m2亚叶酸钙联合400 mg/m25-氟尿嘧啶，静脉滴注。21天为1个周期，共治疗6个周期。

观察组患者在对照组的基础上接受奥曲肽治疗。将0.2 mg奥曲肽加入到100 ml 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，每天2次，21天为1个周期，共治疗6个周期。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]评价两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有肿瘤病灶均消失；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新发病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 功能状态 采用卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分[8]评价两组患者的功能状态。记录治疗前后两组患者的KPS评分，治疗后KPS评分增加≥10分判定为功能状态提高，治疗后KPS评分增加＜10分或下降≤10分判定为功能状态稳定，治疗后KPS评分下降＞10分判定为功能状态降低。

1.3.3 生存情况 对所有患者进行电话或门诊随访，随访时间为1年，比较两组患者化疗结束后的1年生存率。

1.3.4 不良反应发生情况 依据世界卫生组织（WHO）制定的常见抗肿瘤药物不良反应评价标准[9]评价两组患者的不良反应，包括白细胞减少、胃肠道反应、周围神经毒性、过敏反应、手足综合征以及肝功能不全。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对-数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者的疾病控制率为73.58%（39/53），明显高于对照组患者的43.40%（23/53），差异有统计学意义（χ2=10.748，P=0.005）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 功能状态的比较

治疗后，观察组患者的功能状态降低率为16.98%（9/53），明显低于对照组患者的47.17%（25/53），差异有统计学意义（χ2=11.770，P=0.003）。（表3）

表3 治疗后两组患者的功能状态[n（%）]

2.3 生存情况的比较

治疗后，观察组患者的1年生存率为73.58%（39/53），明显高于对照组患者的45.28%（24/53），差异有统计学意义（χ2=8.804，P=0.003）。

2.4 不良反应发生情况的比较

两组患者均发生不同程度的不良反应。观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组患者胃肠道反应、周围神经毒性、过敏反应、手足综合征、肝功能不全发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者不良反应发生情况的比较

3 讨论

原发性肝癌是指发生于肝内胆管细胞和肝细胞的肿瘤，是消化系统高发的恶性肿瘤之一，由于其发病初期临床表现不明显、症状较为隐匿、患者不重视、就诊不及时等，确诊时病情往往较严重，具有较高的病死率，其病死率居全部恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌[10]。原发性肝癌的诱发病因有多种，包括病毒感染、长期酗酒或吸烟、体重指数（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2、误食了被黄曲霉素感染的食物、2型糖尿病等。其中，HBV或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是诱发原发性肝癌的主要因素，HBV感染更是促使肝癌发生发展甚至引起患者死亡的首要原因[11]。慢性HBV感染是严重威胁人类健康的常见传染病之一，在全球范围内，约2.5亿人为乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）携带者，同时中国每年约有30万人因HBV引起的肝硬化或肝癌死亡[12]。研究证实，HBV DNA高载量是HBV相关肝癌发病的危险因素之一，在所有肝癌患者中，由HBV感染导致的原发性肝癌患者约占80%[13]。

目前临床中针对原发性肝癌多采用索拉非尼等抗肿瘤药物治疗、局部消融治疗、经导管动脉栓塞 化 疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及肝脏切除、肝移植等手术治疗[14]。原发性肝癌的发生发展是病毒感染、基因、环境因素及生活习惯等多种因素相互作用的结果，肝移植是最彻底的治疗方法，可有效治疗肿瘤病变和潜在的肝硬化等肝病，然而由于供体难以匹配等原因，患者的治疗往往受限。射频消融术应用于早期原发性肝癌也可取得较好的疗效，但往往受肿瘤体积、形态以及位置等因素制约[15]。TACE是介入疗法的一种，适用的病程阶段较广泛，可用于过渡治疗或姑息治疗，通过动脉内输注细胞毒性药物并栓塞血管，诱发持续的细胞毒性反应并阻止肿瘤区域的血液供应，进而引起癌变区域缺血性坏死，起到协同抗肿瘤作用[16]。但由于肝脏具有丰富的血供系统，且易形成门静脉侧支循环及微循环结构变异，TACE往往栓塞不彻底，容易引起较重的肝损伤，而且较高的复发率严重影响了患者预后。尤其是HBV相关肝癌患者，接受TACE治疗后因应激反应、免疫应答以及其他外源性刺激等，极大可能会引起HBV再次激活，导致HBV DNA含量增加，再次引发肝脏损害[17]。相关研究证实，肝脏切除手术是提高原发性肝癌患者长期生存率的有效治疗手段之一，但肝脏根治性切除术对患者围手术期的治疗要求较高。由于原发性肝癌患者常伴有不同程度的门静脉高压症和肝硬化，肝功能严重受损并且代谢与储存功能衰减使得患者对于手术的承受力较差，同时在手术过程中需要不同时长、不同程度地阻断肝脏血供，残余的部分肝脏功能尚不能代偿，而且肝脏恢复血供后引发缺血再灌注损伤，导致肝脏合成凝血因子等生理功能进一步受损，进而增加了术后凝血功能障碍、腹腔及胸腔积液、电解质失衡、肝创面渗血甚至肝衰竭的发生风险[18]。术后并发症的预防以及对术后风险事件的管理会影响患者的术后恢复情况及长期生存率。

目前FOLFOX方案在临床中应用广泛，但效果有限，且不良反应较多，患者的治疗过程较为痛苦。本研究结果显示，观察组患者的疾病控制率和1年生存率均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。可能的原因为奥曲肽是一种人工合成的生长抑素衍生物，可通过受体介导或非受体介导两种途径发挥抗肿瘤作用，且已被证实在上消化道出血、宫颈癌及内分泌肿瘤等疾病中取得了良好疗效[19]。奥曲肽能够有效抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡，从而治疗原发性肝癌，且具有疗效好、药效持久等优点。王永峰等[20]研究证实奥曲肽可通过调控肿瘤细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤作用。不良反应方面，观察组患者白细胞减少发生率明显低于对照组（P＜0.01），提示奥曲肽联合FOLFOX方案化疗可有效降低白细胞减少的发生率，与李明霞[21]的研究结果一致。治疗后，观察组患者的功能状态降低率明显低于对照组，提示奥曲肽可通过提高治疗效果、减轻不良反应等途径促进患者病情恢复或减缓病情发展，进而改善患者的功能状态。

综上所述，奥曲肽辅助治疗HBV相关肝癌患者可有效提高临床疗效和1年生存率，降低白细胞减少发生率，改善患者的功能状态。