重组人血管内皮抑制素治疗非小细胞肺癌的疗效及对血清肿瘤标志物的影响

朱莹，郭云霞，易善永，闫巧辉，吕朋举

郑州大学附属郑州中心医院1肿瘤内科，3转化医学中心，郑州 450007 2郑州人民医院消化内科，郑州 450000

肺癌是中国发病率最高的恶性肿瘤，其发病率随年龄增加而逐年上升，中国肺癌患者约占全世界肺癌患者总数的1/3，同时此病具有较高的病死率[1-2]。依据病理类型的不同，肺癌可分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌患者占80%以上[3]，具有较高的转移率和复发率。早期非小细胞肺癌的治疗方法以手术为主，预后较好。由于此病发生早期无特异性症状而易被忽略，因此患者就诊时多已错过了手术时机[4]。目前临床上肺癌的常规治疗以含铂方案的化疗为主，但其临床疗效和5年生存率仍较低，且易产生耐药性。重组人血管内皮抑制素是中国首个自主研发的抗肿瘤血管生成靶向药物，有研究证实，重组人血管内皮抑制素可有效延长患者生存时间，改善临床症状[5]。本研究采用回顾性分析的方法探讨重组人血管内皮抑制素在非小细胞肺癌患者治疗中的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月至2021年6月郑州大学附属郑州中心医院肿瘤内科收治的非小细胞肺癌患者的病历资料。纳入标准：①参考国际肺癌研究学会修订的第八版肺癌TNM分期标准[6]，经组织病理学检查确诊为Ⅲb/Ⅲc/Ⅳ期非小细胞肺癌；②间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）等肿瘤驱动基因证实为野生型；③经CT等影像学检查证实胸部存在确切病灶（螺旋CT示病灶长径≥1 cm或常规技术检查病灶长径≥2 cm）；④首治患者需已完成2个周期及以上的化疗，复发患者需已度过≥4周的清除期；⑤年龄≥18岁。排除标准：①组织病理学示肺癌分型为小细胞肺癌或免疫组化示存在两种肿瘤类型混合的肺癌；②伴有心、肝、肾等重要脏器的并发症或其他器质性病变，或已知的凝血功能障碍等；③伴有未控制的严重感染；④伴有严重认知功能障碍，无法配合治疗或伴有其他精神障碍类疾病；⑤接受其他的抗肿瘤治疗方案；⑥妊娠期或哺乳期女性。根据纳入、排除标准，共纳入110例非小细胞肺癌患者，依照治疗方法的不同分为对照组与观察组，每组55例。两组患者性别、年龄、吸烟情况、TNM分期、病理类型、体力状态（performance status，PS）评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

两组患者在接受治疗前均口服地塞米松，以预防呕吐、食欲减退及化疗药物过敏反应。同时两组患者均接受奈达铂联合多西他赛治疗。在每个治疗周期的首日给予患者多西他赛，依据患者身体表面积给药，剂量为75 mg/m2，溶解于生理盐水中，静脉滴注给药，时间为1 h。同时加入奈达铂治疗，剂量为80 mg/m2，溶解于生理盐水中，静脉滴注给药，滴注时间需持续1 h以上。每周期给药一次。

观察组患者在此基础上加入重组人血管内皮抑制素治疗，依据患者身体表面积给药，剂量为每天15 mg/m2，溶解于生理盐水中，连续7天持续静脉泵入[7]。

两组患者均以3周为一个治疗周期，每个治疗周期结束后，间隔休息1周，再继续进行下一周期的药物治疗。所有患者均接受连续两个周期的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 参考实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[8]评价疗效，临床疗效被划分为4个等级：①完全缓解（CR），患者经过治疗后，所有病灶均消失，且效果维持4周及以上；②部分缓解（PR），靶病灶最长径之和减少30%及以上；③进展（PD），靶病灶最长径之和增加20%及以上，或检查结果示有新病灶出现；④稳定（SD），介于PR与PD之间。客观有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 血清肿瘤标志物水平 分别于治疗前及治疗结束后的清晨，抽取患者空腹静脉血3 ml，静置后离心（3500 r/min离心10 min），取上层血清。采用微粒子化学发光法检测癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）水平，采用化学发光法检测血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.3 肺功能 分别于治疗前后使用肺功能检测仪检测两组患者的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1），评估两组患者治疗前后的肺功能变化。

1.3.4 生活质量 采用肺癌患者生活质量评定量表（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）[9]于治疗前后对两组患者的生活质量分别进行评价。此量表分为生理状况、情感状况、功能状况、肺癌特异模块及家庭社会状况5个维度，共包含36个条目，每个条目得分为0～4分，得分越高则提示患者的生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，观察组患者客观有效率为56.36%（31/55），高于对照组的34.55%（19/55），差异有统计学意义（χ2=7.200，P=0.027）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者血清CEA、SCC-Ag及VEGF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 肺功能的比较

治疗前，两组患者FVC、FEV1比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FVC、FEV1均高于本组治疗前，且观察组患者FVC、FEV1均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者肺功能指标的比较

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者FACT-L量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FACT-L量表各维度评分均高于本组治疗前，且观察组患者FACT-L量表各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表5）

表5 治疗前后两组患者FACT-L量表评分的比较

3 讨论

肺癌是指发生于支气管黏膜上皮细胞及其周围腺体的一种恶性肿瘤，其发病机制较为复杂，致病因素包括空气污染、吸烟、辐射、环境等，其中吸烟是最常见的致病因素[10]。肺癌症状以干咳为主，部分患者还可出现胸闷、体重下降、咯血、胸痛等症状，早期多无明显症状，因此患者不易察觉，确诊时多已错过手术的最佳时机，临床中治疗以控制疾病发展、减轻临床症状、延长患者生存期并改善生活质量为主要目标[11]。驱动基因阴性非小细胞肺癌患者的药物治疗方案以化疗为主，多采用多西他赛、培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇联合铂类药物的双药治疗[12-13]，但临床效果有限，且会引起白细胞减少、呕吐、食欲下降、脱发等不良反应，亦会使患者生活质量下降。

近年来，免疫治疗、中医药疗法、靶向治疗等逐渐应用于非小细胞肺癌患者，尤其是靶向治疗，已在临床中取得较好疗效。靶向治疗是通过与致癌靶点进行特异性结合，在不损伤肿瘤组织附近正常细胞的前提下杀灭肿瘤细胞[14]。靶向治疗根据作用点的差异可分为细胞靶向治疗和血管靶向治疗，重组人血管内皮抑制素属于血管靶向治疗药物。重组人血管内皮抑制素是一种血管内皮抑制素类靶向药物，可阻断肿瘤组织的血液供应，并抑制其新生血管生成，进而有效阻止肿瘤细胞增殖和病灶转移[15]。

本研究中，经过治疗后，两组患者CEA、SCC-Ag、VEGF水平均明显降低，且观察组患者的血清肿瘤标志物水平更低，提示重组人血管内皮抑制素可能通过抑制肿瘤组织的血管新生切断肿瘤组织的营养供给，下调了肿瘤标志物水平，同时抑制肿瘤标志物进入循环，降低了血清肿瘤标志物水平，与吴丹等[16]的研究结果一致。同时治疗后，两组患者的肺功能和生活质量均有所改善，且观察组患者的肺功能改善更为明显，生活质量也优于对照组，这可能是由于重组人血管内皮抑制素可加强对肿瘤组织的抑制作用，缓解相关临床症状，减轻肺组织损伤，从而在一定程度上促进肺功能的恢复，并改善生活质量[17]。临床有效率方面，经治疗后，观察组患者客观有效率为56.36%，高于对照组的34.55%，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示重组人血管内皮抑制素联合奈达铂+多西他赛可有效改善非小细胞肺癌患者的临床疗效，可能与重组人血管内皮抑制素可通过特异性作用于血管内皮细胞，使得肿瘤组织的供给中断，进而抑制肿瘤细胞增殖和转移并诱导其凋亡的药物作用机制相关。同时有研究表明，重组人血管内皮抑制素还可通过诱导肿瘤组织局部循环紊乱，抑制肿瘤细胞的增殖，进而达到提高临床治疗有效率的作用[18-19]。

综上所述，重组人血管内皮抑制素可有效降低非小细胞肺癌患者的血清肿瘤标志物水平，提高患者的肺功能、生活质量和治疗有效率，临床中可加以推广应用。