布地奈德辅助肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征效果观察

刘建敏 董凯

·临床论著·

布地奈德辅助肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征效果观察

刘建敏*董凯

(延津县人民医院新生儿科，河南 新乡 453200)

探讨布地奈德辅助肺表面活性物质（Pulmonary surfactant，PS）治疗新生儿呼吸窘迫综合征（Neonatal respiratorydistress syndrome，NRDS）效果。回顾性选取2019年5月至2020年8月我院NRDS患儿75例，分为单一用药组（予以PS治疗）36例、辅助用药组（予以布地奈德辅助PS治疗）39例。治疗后72 h比较两组临床疗效、支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）发生率、治疗前后动脉血气指标、炎性细胞因子水平。辅助用药组总有效率94.87%（37/39）高于单一用药组75.00%（27/36）（P＜0.05）；辅助用药组治疗48 h、72 h后氧分压、呼吸系统顺应性高于单一用药组，二氧化碳分压、氧合指数低于单一用药组（P＜0.05）；辅助用药组治疗48 h、72 h后血清高迁移率族蛋白1、转化生长因子-β1、干扰素γ/白细胞介素4水平低于单一用药组（P＜0.05）；辅助用药组BPD发生率低于单一用药组（P＜0.05）。布地奈德辅助PS通过降低炎性因子水平，调节动脉血气，有助于增强治疗效果，降低NRDS患儿BPD发生危险性。

肺表面活性物质；布地奈德；新生儿呼吸窘迫综合征；动脉血气

新生儿呼吸窘迫综合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）多由Ⅱ型肺上皮细胞发育迟缓导致肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）不足所致，是早产儿死亡的主要因素[1]。越来越多研究表明，肺部炎症反应的放大与失控可能也是NRDS病程进展的重要原因[2-3]。目前临床针对NRDS患儿主要采用补充外源性PS、机械通气，但易损伤肺功能，增加支气管肺发育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）及其他慢性肺病发生风险[4]。近年来，糖皮质激素作为Ⅱ型肺细胞成熟与表面活性剂合成的重要调控因子在NRDS治疗中得到广泛应用，但关于布地奈德辅助PS对发病＜24 h的NRDS患儿的临床效果鲜有研究。基于此，本研究选取75例发病＜24 h的NRDS患儿，首次尝试从多个时间点探讨布地奈德辅助PS对动脉血气、炎性细胞因子的影响。具体分析如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年5月至2020年8月我院NRDS患儿75例，予以PS治疗的36例患儿为单一用药组，予以PS+布地奈德治疗的39例患儿为辅助用药组。

其中辅助用药组：女15例，男24例，平均胎龄31.96±0.97周；平均出生时体重1620.84±105.39 g；单一用药组：女13例，男23例，平均胎龄32.00±1.04周；平均出生时体重1608.92±137.65 g。两组基本资料（性别、胎龄、出生时体重）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。且本研究经医院伦理委员会审核批准。（伦理批号：202203）

纳入标准：均符合《2019 EAPM欧洲共识指南：呼吸窘迫综合征的管理》[5]中NRDS诊断标准；发病时间＜24 h；排除标准：存在布地奈德、PS等过敏史者；合并胎粪吸入综合征、湿肺、吸入性肺炎、宫内感染或先天性疾病者；合并甲状腺发育不全者；新生儿黄疸者；监护人精神失常。

1.2 方法

两组均予以暖箱复温保暖、营养支持、维持水电解质与酸碱平衡、清理气道、抗感染、机械通气等基础治疗。

单一用药组予以PS治疗，即通过气管导管滴入200 mg·kg-1猪肺磷脂注射液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，批准文号H20181202，规格：3mL:0.24g）治疗，后使用球囊加压泵入。

辅助用药组在单一用药组基础上将布地奈德（AstraZeneca Pty Ltd，批准文号H20140474，规格：2mL:0.5mg）0.25 mg•kg-1通过气管导管球囊加压滴入肺部。两组均持续治疗72 h。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。疗效判定标准：治疗72 h后，皮肤青紫、呻吟、三凹征等临床症状完全消退，呼吸频率、肌张力等恢复正常为显著进步；治疗72 h后，上述临床症状有所控制，呼吸频率明显下降为减轻；治疗72 h后未达到显著进步、减轻标准为无效。总有效率=显著进步率+减轻率。

（2）两组治疗前、治疗48 h、72 h后动脉血气指标。利用血气分析仪（型号：GEM3000，购自美国贝克曼库尔特公司）测定氧分压（Partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分压（Partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、呼吸系统顺应性（Respiratory system compliance，CRS）、氧合指数（Oxygenation index，OI）。

（3）两组治疗前、治疗48 h、72 h后炎性细胞因子。晨空腹取3 mL静脉血，1000g离心8 min（离心半径6 cm），分离取血清，放置在-70℃低温保存，血清高迁移率族蛋白1（High mobility group protein 1，HMGB-1）、转化生长因子-β1（Transforming growth factor- β1，TGF-β1）、干扰素γ（Interferon γ，INF-γ）、白细胞介素4（Interleukin 4，IL-4）均通过酶联免疫吸附试验测定，严格参照上海酶联生物科技有限公司提供的试剂盒说明书操作。

（4）治疗72 h内，两组BPD发生率。评价标准：①均有应用呼吸机、吸入高浓度氧病史；②呈慢性持续性肺功能不全；③胸部X线显示肺野有小圆形蜂窝状透明区；④早产儿气管分泌物检出白细胞介素-8（IL-8）、内皮素（ET-1）。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

辅助用药组总有效率高于单一用药组（P＜0.05），见表1。

2.2 动脉血气指标

治疗48 h、72 h后, 辅助用药组PaO2、CRS高于单一用药组，PaCO2、OI低于单一用药组（P＜0.05），见表2。

2.3 炎性细胞因子水平

治疗48 h、72 h后, 辅助用药组血清HMGB-1、TGF-β1、INF-γ/IL-4水平低于单一用药组（P＜0.05），见表3。

2.4 BPD发生率

辅助用药组发生1例BPD，发生率为2.56%（1/39）；单一用药组发生7例BPD，发生率为19.44%（7/36）。辅助用药组BPD发生率低于单一用药组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（例（%））

组别n无效减轻显著进步总有效率 辅助用药组392（5.13）14（35.90）23（58.97）37（94.87）* 单一用药组369（25.00）15（41.67）12（33.33）27（75.00）

注：与单一用药相比，*P＜0.05。

表2 两组动脉血气指标比较（±SD）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与同期单一用药组比较，*P＜0.05。

表3 两组炎性细胞因子水平比较（±SD）

注：与本组治疗前比较，#P＜0.05；与同期单一用药组比较，*P＜0.05。

3 讨论

PS替代疗法是RDS管理的关键部分，但受早产儿肺发育不全、治疗过程中需同步人工辅助通气等因素影响，单纯PS治疗可能引发肺气压伤[6]。因此，积极探索一种合理有效的治疗方案可能是目前改善NRDS患儿预后的重要手段。

林勇等[7]研究显示，在予以外源性PS、机械通气治疗的同时雾化吸入用布地奈德混悬液，能调节动脉血气，促进重度NRDS患儿肺功能改善，且其总有效率可达93.55%。同时，张利[8]观点认为，NRDS患儿肺泡进行性萎陷，可导致肺泡通气量缺乏，血氧交换含量下降，体内CO2、O2含量失衡，呼吸衰竭发生风险提高。PaO2、CRS、PaCO2、OI等动脉血气指标是评估NRDS病情的最直观方式。在此基础上，本研究首次将布地奈德辅助PS应用于发病＜24 h NRDS患儿，结果显示，二者在改善动脉血气方面优于单纯PS治疗，且临床总有效率为94.87%。分析机制在于：二者能产生良好协同作用，其中PS通过肺表面梯度张力，能促进糖皮质激素弥散至呼吸道终末支气管及肺泡组织，加快糖皮质激素溶解、吸收；布地奈德后可特异性结合肺泡Ⅱ型细胞受体，释放多种激素相关蛋白，不仅能促进PS合成和释放，还能减轻肺微血管通透性，预防肺水肿，维持肺顺应性，进而改善患儿氧合状态[9]。

TGF-β1能刺激细胞炎症因子分泌，加剧肺泡上皮组织浸润，加快病情进展。同时，Ⅰ型T辅助细胞(T helper cell 1,Th1)/Ⅱ型T辅助细胞(T helper cell 2,Th2)细胞在NRDS患儿炎症进程中也发挥重要作用，而INF-γ、IL-4分别由Th1细胞、Th2细胞分泌，两者比值可反映Th1细胞与Th2细胞的平衡情况[10]。本研究数据表明，布地奈德辅助PS对降低发病＜24 h NRDS患儿炎症反应具有积极效应，这可能归因于二者可拮抗致炎介质的致伤作用，增强机体抗炎能力，纠正Th1/Th2紊乱，缓解肺组织损伤，但是对其意义还需要进一步研究分析。与单纯PS治疗比较，布地奈德辅助PS治疗BPD发生率更低，这可能与炎症性损伤显著减轻有关。

综上可知，布地奈德辅助PS通过降低炎性因子水平，调节动脉血气，有助于增强治疗效果，降低 NRDS患儿BPD发生危险性。

1 钱文亚,谢晓恬.外源性肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征研究进展[J].临床儿科杂志, 2018, 36(6):84-87.

2 陈果,董斌斌,李存桂.血清BMP-7、TGF-β1及维生素A水平在新生儿呼吸窘迫综合征患儿中的表达变化及临床意义[J].中国妇幼保健,2018,33(18):4198-4200.

3 陆俊秀,赖春华,杨冰岩,等.血清氨基末端脑钠肽前体及白细胞介素-6水平在新生儿呼吸窘迫综合征早期诊断和严重程度评估中的应用[J].中国医学科学院学报,2019,41(1):80-85.

4 王君,王建民,崔福英,等.不同布地奈德给药方式联合PS对呼吸窘迫综合症患儿肺功能及安全性的影响[J].国际呼吸杂志,2019,39(15):1163-1168.

5 Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2019 Update[J]. Neonatology, 2019,115(4):432-450.

6 向蕊,曲书强.糖皮质激素联合肺表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征研究进展[J].中国医师进修杂志,2019,42(12):1141-1145.

7 林勇,孙晓玄,许楠.布地奈德联合猪肺磷脂注射液对重度新生儿呼吸窘迫综合征患儿肺功能的影响[J].药物评价研究,2019,42(9):1835-1838.

8 张利.容量目标通气联合肺泡表面活性物质治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效分析[J].中国现代医学杂志,2019,29(12):106-109.

9 邓黎静,彭华保,龚晓琴.布地奈德联合肺泡表面活性物质气管内滴入治疗早产儿重症呼吸窘迫综合症的疗效研究[J].中南医学科学杂志,2018,46(1):97-100.

10 万娟,曾洪琳,钟晓梅.新生儿呼吸窘迫综合征血清IL-6、TNF-α及Th1/Th2水平变化及其临床意义[J].实用医院临床杂志,2019,16(2):147-150.

Effect of budesonide adjuvant pulmonary surfactant in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome

Liu Jian-min*, Dong Kai

（Department of Neonatology, Yanjin County People's Hospital, Xinxiang 453200, Henan, China）

To investigate the effect of budesonide adjuvant pulmonary surfactant (PS) in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).A total of 75 children with NRDS in our hospital from May 2019 to August 2020 were retrospectively selected and divided into a single drug group (with PS treatment), 36 cases, and an adjuvant drug group (with budesonide-assisted PS treatment), with 39 cases. The clinical efficacy, incidence of bronchopulmonary dysplasia (BPD), arterial blood gas indexes and inflammatory cytokine levels before and after 72 h treatment were compared between the two groups.The total effective rate of the adjuvant drug group was 94.87% (37/39) higher than that of the single drug group (75.00% (27/36) (P＜0.05);The oxygen partial pressure and respiratory system compliance in the adjuvant medication group were higher than those in the single medication group after 48 h and 72 h of treatment, while the carbon dioxide partial pressure and oxygenation index were lower than those in the single medication group (P＜0.05);The levels of serum high mobility group protein 1, transforming growth factor-β1, interferon γ/interleukin-4 in the adjuvant medication group were lower than those in the single medication group after 48 hours and 72 h of treatment (P＜0.05);The incidence of BPD in the adjuvant drug group was lower than that in the single drug group (P＜0.05).Budesonide assisted PS can help to enhance the therapeutic effect by reducing the level of inflammatory factors and regulating arterial blood gas, and reduce the risk of BPD in children with NRDS less than 24 hours after onset.

Pulmonary surfactant; Budesonide; Neonatal respiratory distress syndrome; Arterial blood gas

刘建敏，女，主治医师，主要从事新生儿临床工作，Email：youwantman000@163.com。

（2021-10-14）