lncRNA MEG3及其在恶性肿瘤发生发展中的研究进展

杨 宏，杨 勇，王中东，王正男，黄麦华

(1泰安市中心医院，山东 泰安 271000；2 山东第一医科大学第二附属医院；3 泰山医院)

近年来，有研究表明在人类基因组中非编码区占整个基因组的比例约为98%，这些非编码区的DNA转录产物即为非编码RNA(Non-coding RNA，ncRNA)。目前的研究发现，虽然ncRNA不具备编码蛋白质的能力，但其在基因表达等方面具有重要的调控作用，从而参与疾病的发生发展过程。长链非编码RNAs(Long non-coding RNAs，lncRNAs) 是ncRNA的一种重要类型，长度大于200个核苷酸。最新研究表明，lncRNA可以作为癌基因或抑癌基因参与包括细胞增殖、分化、转移、免疫应答、代谢以及细胞凋亡等癌症相关过程，对肿瘤的发生发展具有重要的调控作用[1]。母系表达基因3(Maternally expressed gene 3，MEG3)是具有抑癌功能的lncRNA，可抑制多种恶性肿瘤的生长。本文就lncRNA MEG3及其在恶性肿瘤发生发展中的研究进展进行阐述。

1 MEG3的简述

MEG3是由10个外显子组成的单拷贝印迹基因，定位于人类染色体14q32.3，是第一个被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA。到目前为止，共发现12个MEG3表型，且表达于多种正常组织中。MEG3作为调控性RNA可通过依赖性和非依赖性肿瘤抑制因子p53而起作用，MEG3可以降低p53负调节因子小鼠双微体扩增基因(Murine double minute 2，MDM2)的丰度，进而影响p53的表达，同时选择性地激活p53的下游靶基因生长分化因子15(Growth differentiation factor-15，GDF15)，从而在多种恶性肿瘤中发挥重要的调控作用。

2 MEG3在各种恶性肿瘤发生发展中的作用

2.1MEG3在食管癌中的作用 Li等[2]研究发现，食管鳞状细胞癌(ESCC)肿瘤组织和细胞中的MEG3表达水平显著降低，且MEG3表达与ESCC淋巴结转移和TNM分期呈负相关。MEG3通过抑制ESCC中磷酸丝氨酸转氨酶1(PSAT1)依赖的GSK-3β/Snail信号通路抑制上皮向间充质转化，同时显著抑制细胞增殖、迁移、侵袭。提示MEG3可以作为食管癌早期诊断的标志之一。

2.2MEG3在肝癌中的作用 肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)为原发性肝癌中最常见的类型，乙肝、酒精等都是其诱导因素，死亡率非常高。因此，迫切需要找到较敏感的可以用于早期诊断的靶向分子标记物。Wu等[3]研究表明，MEG3在HCC组织和细胞中低表达。过表达MEG3可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭。MiR-544b可以被MEG3海绵化，过表达miR-544b可以逆转MEG3的抗癌作用；同时证实了BTG2基因是miR-544b的靶基因。故证明了MEG3通过miR-544b调控BTG2的表达，从而影响HCC的恶性行为。

2.3MEG3在乳腺癌中的作用 已有报道，MEG3和RNA结合基序单链相互作用蛋白3(RBMS3)在乳腺癌易感基因(BRCA)中异常表达。Dong等[4]通过体内和体外实验发现乳腺癌中MEG3和RBMS3低表达，与高表达的miR-141-3p呈负相关，在中呈正相关。MEG3以miR-141-3p为靶点，miR-141-3p以RBMS3为靶点。MEG3通过miR-141-3p/RBMS3轴抑制乳腺癌细胞的增殖，促进细胞凋亡。Zhu等[5]通过实验证明MEG3也可通过miR-4513/PBLD轴抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡和紫杉醇耐药。

2.4MEG3在宫颈癌中的作用 宫颈癌(CC)是一种女性生殖系统常见的恶性肿瘤，人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染，是导致宫颈癌的主要原因。部分患者因复发、转移而预后较差，严重影响女性的身心健康。据报道，MEG3在CC组织中下调。Pan等[6]进一步发现CC组织和细胞系显示MEG3和STC1下调，miR-7-5p上调。MEG3的过表达或miR-7-5p抑制诱导了内质网应激(ER)触发的CC细胞凋亡。证明了MEG3作为miR-7-5p的竞争性内源性RNA，通过调节SCT1表达加速ERs介导的CC细胞凋亡。

2.5MEG3在非小细胞肺癌中的作用 非小细胞肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤，起源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮，主要包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、未分化癌等。约一半以上的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，所以早期诊断、及时治疗尤为重要。Yang等[7]研究证明，MEG3在非小细胞肺癌细胞中被下调，而其结合蛋白DKC1被上调。此外，MEG3通过下调DKC1抑制肺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和端粒酶活性，从而抑制非小细胞肺癌进展。Wang等[8]发现MEG3在非小细胞肺癌中低表达，通过调节miR-543/IDO信号通路，影响非小细胞肺癌细胞的免疫和自噬，这将对非小细胞肺癌的治疗很有效。

2.6MEG3在脑肿瘤中的作用 脑膜瘤是常见的中枢神经系统肿瘤，14q32的染色体异常与脑膜瘤的发病和进展有关。因此，有人提出在这个基因座上存在一种尚未确定的肿瘤抑制因子。MEG3是位于14q32的印迹基因，Zhang等[9]研究表明，MEG3在正常脑膜细胞高表达，而在大多数人脑膜瘤组织或细胞株中不表达，可抑制脑膜瘤细胞的DNA合成及细胞集落的形成，而且刺激P53介导的转录活化。同时有研究显示，MEG3与p53蛋白的这种关联是p53活化所必需的。MEG3高甲基化可导致MEG3表达缺失，抑制p53通路在神经胶质瘤中的表达[10]。MEG3还与神经胶质瘤增殖相关，其异位过表达抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡[11]。

2.7MEG3在口腔癌中的作用 口腔癌干细胞(CSCs)被认为是与肿瘤复发和转移有关的关键细胞。Chen等[12]研究发现，MEG3在口腔癌组织中下调，与预后不良有关。在口腔CSC中，MEG3的表达受到抑制，MEG3的过度表达导致自我更新和侵袭能力的抑制。同时证实miR-421可直接与MEG3相互作用，MEG3可以通过阻碍miR-421的作用在口腔CSC中充当肿瘤抑制因子。

3 展望

恶性肿瘤已成为公共卫生问题。不断有研究者表明lncRNA在许多恶性肿瘤的发生、发展和转移中都起着至关重要的作用。研究结果表明：MEG3在食管癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、口腔癌中均表达降低，低表达的MEG3促进了肿瘤细胞增殖、侵袭及转移能力，说明MEG3可通过不同的途径对各种肿瘤的生长起到抑制作用。相信通过对MEG3抑癌机制的进一步探索，其在恶性肿瘤的临床诊断及治疗方面都有不错的前景，一定会对恶性肿瘤的诊断靶点和治疗方法的寻找带来新的希望。