成人种痘样水疱病样淋巴瘤1例

陈姗姗 张 洁

1 暨南大学第一临床医学院全科医学，广东省广州市 510630； 2 暨南大学社区卫生服务中心

种痘样水疱病样淋巴瘤(HVLL) 是一种罕见的EBV阳性淋巴组织增生性疾病，最早在1986年被首次报道[1]。该病较为罕见，发病具有一定的地域分布特征，亚洲为主，欧美少见。该病多见于儿童，病变主要累及颜面、四肢等曝光部位，亦可累及躯干和臀部等非曝光部位；典型病例具有明显的季节性，冬轻夏重；皮损呈多形性，可见水肿性红斑、水疱、溃疡、结痂、坏死和凹陷性瘢痕[2]。本文报道1 例种痘样水疱病样淋巴瘤，并就相关内容进行文献复习。

1 病例资料

患者女，27岁，因反复增生性皮疹10年余，加重伴腹泻10d入院。患者自2011年开始无明显诱因反复出现皮肤红疹、水疱，皮损最初以颜面部为主，后逐渐发展至躯干、四肢，其间伴有间歇性发热，热峰38℃，可自行退热，曾多次就医，过程不详。2018年出现双颌下淋巴结肿大，行彩超示：双侧颌下、腋窝、腹股沟区淋巴结肿大；外周血EBV-DNA 2.5Ex107；皮肤病损活检示：染色CD3(+)、CD4(+)、CD8(+)，RGB(+)、TIA(+)、EBV(+)，考虑“种痘样水疱样淋巴细胞增生性疾病”；治疗上予“盐酸伐昔洛韦 0.5g tid，泼尼松 15mg qd，重组人干扰素 500万IU qod”，后(2018年12月)加用“沙利度胺 25mg tid，羟氯喹 0.2g bid”。其间多次调整用药(具体不详)，后长期不规律以美卓乐维持。2020年5月首次出现中下腹部疼痛，伴腹泻，解黄色稀便，每日多至10余次，自行服药后可缓解。2020年12月开始中下腹部疼痛反复发作，程度较前加重，伴腹泻、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，多次行腹部CT均提示：肠系膜脂膜炎可能性大；予抗感染、解痉、止吐等对症治疗后症状仍反复；期间曾自行停用激素。2021年2月2日行PET-CT显示：肝脏增大，密度不均，代谢未见增高；脾脏稍大(密度不均，可见多发结节状FDG摄取增高灶，SUVmax约20.8)，代谢不均匀增高；腰4椎体后缘FDG摄取增高，SUVmax为19.1，余中轴骨可见FDG摄取增高，SUVmax为3.4；右侧颈部Ⅱ区、双侧锁骨上区、双侧腋窝、腹主动脉旁、双侧髂血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结(右侧腹股沟区—深组为著，较大者短径约0.8cm，FDG摄取增高，SUVmax为6.4)，代谢增高；以上考虑淋巴瘤可能性大；肠系膜区密度增高(FDG摄取增高，SUVmax为3.4)，代谢增高。2021年4月11日因皮损、消化道症状等再次加重于我院就诊，拟“HVLL”收入我院血液科。入院查体：神清，恶病质，胸骨无压痛，全身浅表淋巴结未及肿大，颜面部、颈部及双下肢可见弥漫分布的水痘样、肿胀性皮损，以颜面部为主；余查体无特殊。

入院后相关检查：血常规：WBC 2.68×109/L，NEU 1.22×109/L，HGB 111g/L，PLT 223×109/L；粪便常规：潜血(+)；降钙素原 1.324ng/ml；CRP 163.16mg/L；红细胞沉降率 48mm/h；β2-微球蛋白 6.136mg/L；生化：K 3.22mmol/L，Na 136.0mmol/L，Cl 103.7mmol/L，CREA 50μmol/L，ALT 15U/L，AST 37U/L，ALB 30.7g/L，TG 2.27mmol/L，TC 5.52mmol/L，AMY 238U/L。风湿免疫：IgA 3.02g/L，IgG 7.44g/L，IgM 0.21g/L，补体C4 568mg/L，补体C3 1 180mg/L，抗“O”14.36IU/ml，类风湿因子 7.96IU/ml，抗双链DNA抗体(+)。抗心磷脂谱(IgA/IgM/IgG)未见明显异常。EBV-DNA：3.81E+006拷贝/ml。骨髓涂片细胞学：骨髓增生活跃，粒红两系增生减低，淋巴细胞比例增高，占58.0%。骨髓活检：骨髓增生活跃，三系增生可，未见明显异型细胞。流式细胞免疫荧光：未检测到明显急性白血病、NHL和高危MDS相关免疫表型异常证据。骨髓细胞染色体核型：46，XX。皮损病理诊断：皮肤组织，表皮坏死伴浅表溃疡形成，其下方真皮浅中层见片状淋巴细胞浸润；符合种痘样水疱病样淋巴组织增殖性疾病；免疫组化：CD3、CD4、CD8、CD5(示T细胞+，CD8阳性细胞较多，CD5表达缺失)，CD56-，TiA1+，GrB少许+，Ki-67约40%+，CD20-，CD30-；原位杂交：EBER+。T细胞克隆性评估：TCRB、TCRD、TCRG基因均未检测到单克隆重排。

诊断：(1)种痘样水疱病样淋巴瘤；(2)肠系膜脂膜炎。治疗：予“舒普深 3g q8h”抗感染、“更昔洛韦250mg qd”抗病毒、对症支持等治疗；4月14日开始增添用药“沙利度胺 100mg qn，地塞米松 10mg qd，干扰素(派罗欣)180μg st”。后结合皮损活检，4月21日开始行R-COP方案化疗，具体方案为“利妥昔单抗注射液(美罗华) 400mg d0，环磷酰胺 0.8g d1，长春新碱 2mg d1，地塞米松10mg d1～d5”。经治疗后患者颜面部皮损较入院时明显好转，大部分已结痂，腹泻较前缓解。4月26日患者家属要求签字出院，患者失访。

2 讨论

2.1 定义 种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病(HV-LPD)是一种与慢性EBV感染相关的NK/T淋巴细胞增生性疾病，在2016年修订的WHO淋巴造血组织肿瘤分类中被正式命名；该分类认为HV-LPD是一种独立的疾病谱系，HVLL则是其终末表现[3]。HV-LPD主要来源于皮肤巢穴的NK细胞或T淋巴细胞，多表现为TCR基因单克隆重排[4]。目前主要根据HV-LPD的皮损表现，有无系统症状，淋巴样细胞的异型性、浸润及克隆性增生等情况进行良恶性分级：1级(良性)、2级(交界性)、3级(肿瘤性)；该分级有助于制定诊疗方案，且对其严重并发症(如嗜血细胞综合征、DIC、脓毒血症等)的识别与预防更为重要[5]。

2.2 病因及发病机制 本病的病因及发病机制目前尚不完全清楚，多认为可能与慢性活动性EBV感染及蚊虫叮咬引起的超敏反应有关。机体初次感染EBV多见于儿童时期，病毒在正常宿主体内通常潜伏于B淋巴细胞，少数情况下可感染先天性免疫缺陷患者的T淋巴细胞或NK细胞，诱发特发性儿童淋巴组织增生性疾病[6]。EBER原位杂交检测阳性，血清EBV抗体滴度增高，血中EBV高载量，均提示HV-LDP与EBV感染高度相关[7]。反复的蚊虫叮咬过敏可能在一定程度上刺激了EBV感染的淋巴样细胞增生，可诱发或加重病情；NK细胞表型者往往有更多的“脂膜炎”病变，导致浸润性嗜酸性粒细胞增多使其对蚊虫叮咬高度敏感[2,4]。过度的紫外线照射也可能是本病的一个诱发因素[8]。

2.3 临床表现及病理特征 HV-LPD多见于儿童和青少年，平均诊断年龄为7岁，男性多发；其临床表现的严重程度与EBV-DNA定量的高低成正比[9]。EBV在宿主体内持续性地复制增生，可引发长期间断性发热、肝脾肿大、浅表淋巴结肿大、皮肤损害等在内的一系列临床症状[6]；更有甚者可出现噬血细胞综合征[8]。患者几乎有曝光部位的多形性皮损，可表现为丘疹、丘疱疹、水疱、红斑、肿胀、结痂、溃疡等；非曝光部位亦可累及；皮疹消退后可遗留有凹陷性瘢痕及色素沉着；部分病例有反复蚊虫叮咬过敏史或口腔溃疡病史，日晒、上呼吸道感染、月经及饮酒可能会诱发或加重病情[4,9-10]。NK细胞表型者往往表现为对蚊虫叮咬敏感、高IgE滴度和相对惰性的临床过程[8]，且有相对更高的概率进展为系统性淋巴瘤[4]。HV-LPD皮损可深及皮下脂肪组织；病变皮肤表皮过度角化，可见坏死、海绵状水肿、表浅溃疡、表皮下水疱形成等，疱液主要以淋巴细胞浸润为主；真皮、皮下血管、皮肤附属器(如小汗腺)周围及脂肪间隙可见不等量的淋巴样细胞浸润，具有淋巴瘤演变倾向的淋巴样细胞异型性改变明显且组织中可见大量坏死及出[4,6-9,11]。免疫组化示浸润细胞主要以T细胞( CD3、CD45RO、CD4 /CD8 )表型为主，亦可以NK细胞(CD56)表型为主；多表达细胞毒性T细胞蛋白；Ki-67增殖指数波动于3%～80%，EBER(+)。

2.4 诊治及预后 HV-LPD与慢性EBV感染高度相关，EBER(+)是诊断EBV在组织中感染的金标准[2]。HV-LPD的诊断应结合病史、EBV抗体水平、EBV-DNA拷贝数、EBER及病理等结果综合考虑[11]。目前，HV-LPD尚无确切治疗方案，一线治疗多以保守治疗为主，如免疫调节(糖皮质激素、沙利度胺、羟氯喹、环孢素A)、抗病毒(阿昔洛韦、干扰素)等；因化疗只能暂缓病情，而不能维持长期缓解，仅在进展为淋巴瘤时可行试用，基于蒽环类药物的CHOP方案为常用的化疗选择方案；但患者可因化疗后并发症而加速死亡；早期行造血干细胞移植或有较好的疗效[4,8-10,12]。本病患者预后差异明显，停留在淋巴组织增生状态的轻症患者预后良好；重症或是进展为NK/T细胞淋巴瘤者，一般在6个月或更短时间内死亡，表明病变恶性程度高且预后不良[2，6]。发生噬血细胞综合征或进展为系统性淋巴瘤者均表现为T淋巴细胞表型，提示该表型者有更大的概率进展为全身性疾病且预后不良；外周血EBV-DNA拷贝数和EBV抗体滴度高、T细胞表型、全身多系统受累等或可预测疾病的进展[8]。

3 总结

基于HV-LPD的罕见性，目前的研究仅局限于小宗病例和个案报道，尚无统一的专家共识或治疗指南，对疾病的诊治及预后的判断多建立在前人的经验基础之上；HV-LPD仍需深入探索与研究。