IgG4相关性疾病的研究进展

尚丽婧，李芳瑜综述 崔舜审校

IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一种新近认识的自身免疫性疾病，其作为一种较为罕见的系统性疾病，发病机制尚未研究清楚，目前主要认为与免疫介导下大量的淋巴细胞被激活有关。IgG4-RD临床表现复杂多样，可先后或同时累积多个器官和系统，患者常因首发症状不同而就诊于不同专科，由于单一科室的诊治具有片面性，易造成漏诊和误诊，因此往往需就诊于多个科室才能确诊[1]。该疾病易与恶性肿瘤、炎性肿块等实体样病变相混淆，需结合临床病史、血清学、影像学、组织病理学进行综合评估。IgG4-RD的治疗强调个体化，糖皮质激素作为其一线用药，容易复发，联合使用免疫抑制剂能否降低复发率仍存在较大争议[2]。因此，为提高临床医师对IgG4-RD的了解，加深对该疾病的认识，现就其最新的研究进展进行综述。

1 IgG4-RD概述

1.1 定义 IgG4-RD是一种免疫介导的纤维炎性反应性疾病，可以累及全身各个器官，特别是一些腺体组织，如胰腺、唾液腺(下颌下腺、腮腺、舌下腺)、泪腺和甲状腺等。其病理特征为淋巴浆细胞浸润、条状纤维化、闭塞性静脉炎和明显的IgG4+浆细胞浸润[3]。该疾病的发现是一个循序渐进的过程，2003年Kamisawa等[4]首次发现IgG4相关的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，由此IgG4-RD的概念第一次被提出，随着人们对该疾病的报道增多，2010年Takahashi等[5]正式将IgG4-RD作为一类系统性疾病提出，并引起了广泛关注。

1.2 流行病学 由于该种疾病罕见，且发现时间较晚，2003年IgG4-RD在日本的发病率大约为6.3/10万，平均发病年龄为59岁，男性的发病率略高于女性[6]，同时也有少数儿童病例报道。据Della-Torre等[7]调查，IgG4-RD通常影响中老年人，头颈部受累的男女比例为1.6∶1，其他器官受累为4∶1。2016年，Karim等[8]在一篇关于儿童的IgG4-RD的系统评价中指出，IgG4-RD在儿童中的平均发病年龄为13岁，其中64%为女性患者，主要累及眼眶(44%)及胰腺(12%)，其他表现如淋巴结肿大、胆管炎、肺部肿块等较为少见，且83%的患者使用糖皮质激素治疗后症状可缓解，但仍需要维持治疗一段时间。资料显示，当时这种疾病在日本以外的国家流行率很低，可能是由于该种疾病未被关注到，导致对本病的报道比较罕见。

1.3 研究现状 随着人们对IgG4-RD的认识，2012年，Deshpande等[9]制定了IgG4-RD的解剖学和病理学诊断标准，其主要目的是为临床病理学医师提供一套诊断IgG4-RD的参考标准，该标准强调了组织病理学在其诊断中的重要地位。2015年，Khosroshahi等[10]42位临床医师共同撰写并发表“关于IgG4-RD管理和治疗的国际共识指导声明”，该声明将世界不同地区使用的诊断方法及治疗策略进行汇总整理，便于全球临床医师就该疾病的诊治达成共识。2018年，美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)提出了IgG4-RD的分类标准，并于2019年12月发布，该分类标准提供了临床、血清学、影像学和组织病理学等多方面的参考依据，帮助临床医师更全面、更准确地诊断该疾病[3]。2021年，张文等[2]结合最新文献相关证据，制定了“IgG4相关性疾病诊治中国专家共识”，通过拟定12项专家推荐意见帮助临床医师提高对IgG4-RD的诊疗水平。近年来，我国针对IgG4-RD的病例报道呈现大幅增长态势，全球科学家共同致力于本病的发病机制、临床表现、诊断及治疗的研究。

2 发病机制

IgG4-RD的发病机制尚不明确，目前的主流观点是免疫紊乱和感染作为诱发因素，激活大量的淋巴细胞参与免疫反应，释放白介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13和转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等细胞因子，导致嗜酸性粒细胞增多，血清IgG4和IgE浓度升高，以及促进IgG4-RD的特征性纤维化。即从“炎性反应”阶段到“纤维化”阶段，其中涉及的细胞因子较多，具体机制如下。

2.1 炎性反应期 IgG4-RD的第一阶段是炎性反应期，表现为大量的B细胞和T细胞在疾病部位聚集，参与抗原驱动的免疫反应，并分泌促纤维化因子，如IL-1、IL-6、γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)、TGF-β、血小板衍生生长因子B(platelet-derived growth factor,PDGF-B)和赖氨酸氧化酶同源物[11]。其中，CD4+T细胞所占比例较大，大量存在于病变组织中。CD4+T细胞产生的促纤维化细胞因子包括IL-1、TGF-β、IFN-γ、颗粒酶A/B和穿孔素等溶细胞分子。由于IgG4-RD伴有IgG4+浆细胞的浸润，以及使用利妥昔单抗治疗有一定的效果，因此推测B细胞的激活驱动了该疾病。有研究发现，其他可能参与炎性反应期的T细胞亚群包括CD4滤泡辅助性T(follicular T helper，TFH)细胞、滤泡调节性T(follicular regulatory T，TFR)细胞和2型辅助T细胞(Th2)[12]。

2.1.1 TFH细胞：TFH细胞是IgG4-RD患者中IgG4同型转换B细胞反应的单克隆扩增的中心。特别是IL-4+BATF+TFH细胞亚群在疾病部位大量存在，考虑可能与IgG4+B细胞反应相关。其中，IL-4和IL-10都可能在IgG4同型转换中发挥作用[13]。

2.1.2 TFR细胞：TFR细胞起源于天然的调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)，被认为是生发中心反应的抑制剂。2019年Ito等[14]研究发现，TFR细胞在IgG4-RD的外周血和受累组织中可以扩增, 该研究还发现，外周血中TFR细胞的数量与血清IgG4浓度和累及的器官数量相关。

2.1.3 Th2细胞：科学家早期对IgG4-RD的T细胞研究发现，Th2细胞介导的炎性反应是中心致病过程[15]。Th2细胞主要在受损伤的组织中被激活，通过高表达IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2细胞因子产生一系列炎性反应。

2.2 纤维化期 IgG4-RD的第二阶段是纤维化期，涉及的具体机制仍在进一步研究中。Pillai等[16]认为IgG4-RD纤维化的机制可能是细胞毒性CD4+T细胞(CD4+cytotoxic T cells，CD4+CTL)在MHCⅡ类分子抗原呈递后进行增殖，并活化成纤维细胞来填补细胞毒性反应留下的空缺。2016年Mattoo等[17]通过基因分析和流式细胞术对101例IgG4-RD患者的CD4+T细胞亚群进行扩增，发现CD4+SLAMF7+细胞毒性T细胞群是该疾病的发病机制核心。有研究表明，活化的B细胞也可能参与IgG4-RD的纤维生成，其通过表达血小板衍生生长因子(PDGF)直接发挥促纤维作用，其中PDGF为成纤维细胞的一种有效激活因子[18]。

部分学者认为，先天免疫细胞可能与疾病从炎性反应向纤维化阶段的转变有关，其中M2巨噬细胞可能参与IgG4-RD的发病过程并表达促纤维化细胞因子，如IF-10、IF-13、IF-33和CCL18[19]。综上所述，IgG4-RD的纤维化过程可能是多种细胞相互作用的结果。在目前的研究中，CD4+CTL细胞、活化的B细胞亚群和M2巨噬细胞可以产生多种促纤维化细胞因子，激活成纤维细胞，从而促进胶原纤维和其他细胞外基质蛋白在组织中的聚集[13]。

2.3 IgG4抗体 IgG4抗体在IgG4-RD中的作用机制仍不清楚。目前有3种解释：(1)IgG4抗体作为破坏组织的免疫球蛋白，是加重疾病的因素之一；(2)IgG4抗体代表对另一种原发性自身免疫过程的调节反应[20]；(3)与其他免疫球蛋白亚型相比，IgG4抗体有抗炎功能的倾向而参与组织炎性反应过程，这表明它们是对炎性反应刺激的一种反应，是继发于不明原因的炎性反应刺激诱导免疫应答而产生的[21]。

3 临床表现

IgG4-RD作为一种亚急性疾病，可以累及一个或多个器官，产生炎性或弥漫性增大的肿块[22]，增大的肿块与炎性肿物或恶性肿瘤相似，因此鉴别诊断是必要的。研究表明>50%患者有≥2个器官受到影响[23]，当高度怀疑该疾病时，需要进行全面的检查，以免发生漏诊和误诊。据Karim等[8]研究发现，IgG4-RD在儿童中最常受累的器官是眼眶，大约占44%。在成人中有26%～49%出现淋巴结受累。该疾病的一般症状少见，40%患者可出现哮喘或过敏，通常无发热和体质量减轻[24]。

3.1 胰腺 据报道，胰腺是最常见的受累器官，占20%～60%，表现为自身免疫性胰腺炎(AIP)。胰腺受累的主要症状包括黄疸、瘙痒、腹痛、脂肪泻和新发糖尿病。胰腺的影像学特征表现为胰腺弥漫性或节段性增大，并伴有正常小叶的缺失和胰管的弥漫性狭窄。在长期的疾病中，可以出现慢性胰腺炎的特征，包括胰腺萎缩和无痛性导管内钙化，常伴有功能不全，表现为糖尿病和脂肪泻[25]。

3.2 胆道及胆囊 胆道作为第二大常见的受累器官，受累后即IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-related sclerosing cholangiopathy，IgG4-SC)，表现为梗阻性黄疸或肝功能指标无症状性升高，累及近端胆管的影像特征与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和胆管癌相似；累及远端胆管的特征与胰腺癌相似[25]。有科学家提出根据胆管造影对IgG4-SC进行分类，但一项多中心前瞻性研究表明，内镜逆行性胰胆管造影的特异度为88%，敏感度为45%[26]。IgG4相关性胆囊炎较为罕见，通常被误诊为胆囊壁增厚[27]。

3.3 唾液腺和泪腺 下颌下腺、腮腺和舌下腺经常受累，在欧洲的发病率为20%～30%，在亚洲为60%～80%[27]。IgG4相关性眼病(IgG4-related ophthalmic disease，IgG4-ROD)的发病率为4%～12%，男性和女性的患病比例无明显差异[28]。唾液腺和/或泪腺表现为无痛性的腺体(≥2组)进行性增大，则高度提示IgG4-RD。库特纳瘤(Kuttner’s tumor)是IgG4-RD的一种特殊类型，主要为累及下颌下腺或泪腺的单侧硬化性涎腺炎，其唾液功能不受影响，该疾病需要与干燥综合征和淋巴瘤相鉴别[25]。

3.4 肺部 肺部受累的发生率为10%～30%，在IgG4-RD的背景下，已经确定了4种主要的临床肺综合征：炎性假瘤、中央气道疾病、局限性或弥漫性间质性肺炎和胸膜炎。临床症状包括咳嗽、咯血、呼吸困难和胸腔积液。本病的影像学表现常与其他肺部疾病相混淆，包括实性结节状病变、毛玻璃样阴影、肺泡间质病变、支气管血管束增厚和胸膜结节增厚[24]。

3.5 血管 IgG4-RD有多种大血管表现，发病率为10%～20%，包括血管壁和血管周围浸润。IgG4相关大血管病变好发于主动脉外膜和外膜周围组织，可累及主动脉、肺动脉、髂动脉或髂静脉。中小血管炎也可能发生，已发现颈动脉分支和冠状动脉的受累。IgG4-RD感染的血管壁易形成动脉瘤，偶尔形成夹层或穿孔[27]。

3.6 肾脏 肾脏受累的发生率为7%～24%。最常见的表现是肾小管间质性肾炎，通常会导致不同程度的肾功能衰竭，并伴有肾性蛋白尿。血清学特征是IgG4水平升高，同时伴有IgE升高、嗜酸性粒细胞增多和丙种球蛋白血症。免疫荧光显示，肾小管基底膜有IgG和C3沉积。在电子显微镜下，这些沉积物具有电子致密的特征。在累及肾小球的病变中，膜性肾病最常见，同时IgA肾病、毛细血管内增生性肾小球肾炎和膜性增生性肾小球肾炎也有报道[29]。

除了这些主要器官受累外，一些报道表明，其他组织也会受到该病特有的病理变化的影响，包括皮肤(好发于头部和脸颊的红斑性丘疹)、前列腺、周围神经和颅内结构(伴有硬脑膜炎和垂体炎)等[24]。

Wallace等[27]将IgG4-RD的一些临床表现进行分组，根据潜伏期分析，IgG4-RD患者被分成4种不同的模式：(1)胰胆管疾病；(2)腹膜后纤维化和/或主动脉炎；(3)头颈部疾病；(4)典型Mikulicz病(MD)合并全身受累，这为更好地了解IgG4-RD奠定了基础，有助于确定这些亚组之间在临床、组织病理学、血清学和治疗方面的差异。

4 诊断进展

2011年，日本研究小组提出了IgG4-RD的综合诊断标准(CDC)：(1)临床表现，单个或多个器官弥漫性/局限性肿胀或肿块形成；(2)血液学检查，血清IgG4≥1.35 g/L；(3)组织病理学检查，受累组织中大量淋巴细胞、浆细胞浸润伴纤维化；IgG4+浆细胞浸润，IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%且IgG4+浆细胞>10个/HPF。符合(1)～(3)条件明确诊断为IgG4-RD，符合(1)(3)条件诊断为可能，(1)(2)诊断为可疑[30]。该诊断标准从临床表现、血液学检查、组织病理学3个方面进行分析，目前被大多数临床医师所采纳，但该标准没有涉及到具体器官的特有标准，因此存在一定的局限性。

2015年，Khosroshahi等[10]发表了1篇关于IgG4-RD管理及治疗的国际共识，指出IgG4-RD的诊断需要结合患者的临床病史、体格检查、实验室检查和影像学资料来综合评估，并建议通过组织活检来明确诊断，以排除恶性肿瘤和其他与IgG4-RD相似的疾病。IgG4-RD没有特异的临床表现和特征，通过组织活检确诊的准确率更高，但组织活检的应用与患者的意愿有直接关系，因此有必要提出更加准确的无创诊断标准。

2017年，Umehara等[31]日本科学家基于综合诊断标准和器官特异性诊断标准再次提出了IgG4-RD的诊断方法，包括自身免疫性胰腺炎(AIP)、硬化性胆管炎及肾、肺、眼眶疾病，该诊断标准最大的优势在于考虑了不同器官之间的差异，与2011年提出的综合诊断标准相比，更加具体细致化，诊断的敏感度和特异度大大提高。

2019年，ACR/EULAR发布了IgG4-RD的分类标准，包括入选标准、排除标准和条目计分[32]。这些标准对典型器官受累的IgG4-RD患者的诊断是非常适用的。IgG4-RD分类标准包括3个方面：(1)病例必须符合纳入标准，要求11个脏器(硬脑膜、泪腺、眼眶、主要唾液腺、甲状腺、肺、主动脉、胆管、胰腺、肾脏和腹膜后)中至少有1个器官受累；(2)不能符合任何一项排除标准：排除标准由32项包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目组成；(3)将包含临床、血清学、影像学和组织病理学项目共8个领域中的各自最高分数相加，达到20分即符合IgG4-RD的分类标准。研究人员分别在908人次和485人次的2个队列中进行验证，第一组的敏感度和特异度分别为85.5%和99.2%，第二组的敏感度和特异度分别为82.0%和97.8%。最新发布的诊断标准由来自风湿科、消化科、胃肠外科、呼吸科、肾内科、放射科、病理科等多个科室的专家共同参与制定，将主要受累的11个器官纳入在内，采用计分的评定方式更加准确，但目前该标准在临床上的应用效果没有大型的临床数据的反馈，缺乏强有力的荟萃分析论证。

需要强调的是，尽管血清IgG4水平升高对IgG4-RD有很大的支持作用，但不能作为诊断的关键。因为大量的研究表明，有相当大比例的临床病理诊断为IgG4-RD的患者，血清IgG4水平是正常的，并且在炎性反应性疾病和恶性肿瘤中也可伴有血清IgG4水平的升高[9-10,21，32]。但Wallace等[33]发现，IgG4浓度升高的程度与器官受累的程度和复发的风险相关。因此，需要结合临床、实验室指标和组织病理学来准确作出诊断。

5 治 疗

5.1 糖皮质激素 最新的治疗指南指出，症状轻微的IgG4-RD患者，如淋巴结肿大、唾液腺炎等，可进行随访观察。对于症状明显的IgG4-RD患者，首选治疗药物是糖皮质激素。最初推荐的糖皮质激素治疗方案是强的松龙或强的松，0.4～0.6 mg·kg-1·d-1作为诱导治疗，持续3～4周，然后逐渐减少剂量作为维持治疗[34]。

目前糖皮质激素作为一线用药，虽在短期内可缓解患者的症状和异常的实验室指标，但其最大的特点是易复发，Kubota等[35]回顾性研究了IgG4-ROD患者在接受糖皮质激素治疗并保守观察一段时间后，眼部附件损害的长期表现，结果显示，51例患者中有31例(61%)患者在随访中期即41个月(17～115个月)复发。日本关于IgG4相关的自身免疫性胰腺炎(AIP)的专家共识建议对复发风险较高的患者使用小剂量类固醇2.5～5.0 mg/d 进行长期维持治疗。

根据Mizushima等[36]研究发现，IgG4-RD复发和新发器官受累的危险因素不同，前者与年龄及抗核抗体(ANA)阳性有关，主要累及头颈部；后者与外周血嗜酸性粒细胞升高及停止使用糖皮质激素有关，常常累及内脏器官，并且在糖皮质激素停药后也可出现新的器官受累。因此，在对患者进行积极的干预治疗后，也无法保证患者的病情不会进展和恶化，持续的随访是至关重要的。

5.2 免疫抑制剂 免疫抑制剂的使用在各国也存在显著差异。在日本，80%(16/20)医师不同意在治疗开始时将糖皮质激素与免疫抑制剂同时使用，他们倾向于在糖皮质激素治疗无效后加用免疫抑制剂，比如6-巯基嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等，它们的作用机制目前尚不清楚，但是其他国家(北美、欧洲、韩国和中国)76%(13/17)的专家会联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂[10]。2013年，一项大型回顾性单中心研究表明，在复发时加入免疫抑制剂并不比单独使用糖皮质激素更能预防复发[37]。由于免疫抑制剂对免疫系统的影响巨大，易伴随感染、皮疹、脱发、腹痛、血液病、肝肾功能损害等严重并发症，因此其使用目前仍存在争议，还需要更深入的调查和研究。

5.3 生物制剂 生物制剂的出现增加了难治性或重症患者的治疗可行性。利妥昔单抗(RTX)作为靶向于CD20的单克隆抗体，与表达在B淋巴细胞表面的CD20分子结合，通过抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用杀伤靶细胞。2010年，Khosroshahi等[38]使用利妥昔单抗治疗4例难治性IgG4-RD患者，结果患者的临床症状和实验室指标均较前好转，特别是血清IgG4浓度在用药2个月内平均下降65%。但是，有许多研究者报道了接受过RTX治疗的患者存在高复发风险。由于报道缺乏大样本调查，可能存在一定的局限性，因此生物制剂的疗效需要进一步研究来证实。

5.4 手术 手术通常用于单个器官受累的患者(特别是胰腺、胆道或前列腺)，这些患者潜在恶变的可能性很高，一般在肿块切除后行病理活检来明确诊断。其他手术也可用于压迫或浸润性肿块导致梗阻的患者，包括胆道扩张或支架置入术、输尿管支架置入术或输尿管松解术、经尿道前列腺电切术或前列腺切除术、手术切除眼部或颌下肿块等[24]。但仅靠手术也不是治疗IgG4-RD的可行方法，因为在手术后复发的风险较高。

综上所述，IgG4-RD是一种可以累及全身多个器官的免疫炎性反应性疾病，具体的发病机制尚未研究清楚，临床表现多样无特异性，易漏诊和误诊。因此需要风湿免疫科、胃肠外科、呼吸内科、血液科、内分泌科、皮肤科等多个科室的共同参与来诊断该疾病，提出最佳治疗策略，使病情得以控制，降低复发率，改善预后。