类风湿关节炎合并动脉粥样硬化的研究进展

刘佳君，刘 焱，彭 清，郭红梅，龙 丽△

( 1．遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2．四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072；3．成都市第二人民医院风湿免疫科，四川 成都 610072)

作为一种自身免疫性炎症性疾病，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)主要引起以滑膜炎症、软骨损伤和骨侵蚀为主要表现的关节损害，随着病程进展也可以累及多个系统，其中心血管系统损害最常见[1]。大量流行病学数据表明，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是RA患者死亡的主要原因。作为CVD发生最重要的病理学基础，RA患者容易并发动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，AS是动脉壁内缓慢发展的炎症过程，涉及内皮功能障碍(ED)、巨噬细胞粘附和脂质堆积等机制。影响RA患者AS的因素有很多，包括传统危险因素、遗传易感性、炎症相关因素、内皮功能紊乱及药物治疗等。现就有关RA患者AS的研究进展进行综述。

1 流行病学

作为最常见的自身免疫性疾病，RA全球平均患病率为0.5%～1.0%[2]，其CV事件发生率为一般人1.5～2倍[3]，CVD是其最常见的死亡原因[1]。但多数RA患者CV系统损害早期表现较为隐匿，诊断有一定困难，故早期识别RA患者AS十分重要。AS对临床心脑血管疾病具有较强的预测价值，CV事件发生前患者通常存在不同程度的AS。一项尸检研究发现，RA患者的易损斑块明显多于CV病史相似的非RA人群[4]。另一研究证实，RA患者冠状动脉斑块更多，其无症状性心肌梗死的风险是正常人的2倍[5]。

2 病理生理学机制

2.1 传统危险因素

2.1.1肥胖 肥胖是一种慢性炎症状态，已被确定为发生疾病的危险因素。脂肪因子由脂肪组织分泌，包括瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素等，它们不仅起到维持脂肪细胞环境稳态的作用，还参与促炎和抗炎调节。瘦素、抵抗素、内脂素在RA中均表达一定的促炎特性；在一般人群中，脂联素主要发挥增强胰岛素敏感性、抗AS和抗炎作用，但最近的研究表明，不同的分子量亚型的脂联素可分别表现出抗炎或促炎作用，在自身免疫性疾病中，脂联素则以促炎作用为主[6]。炎症通路和肥胖相互作用进一步增加了RA的CV风险。

2.1.2脂代谢紊乱 RA患者较健康人群更易出现脂质代谢异常，大多数研究表明，RA脂代谢紊乱以胆固醇水平降低为主，主要为总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。在RA中，低水平的TC和LDL-C被证实与较高的CVD风险相关，这种“脂质悖论”与炎症状态、异常免疫反应及药物治疗情况密切相关。此外，促炎形式的HDL(piHDL)在RA中更易产生，它可促进LDL氧化和泡沫细胞形成，导致AS斑块扩大。

2.1.3并发症 糖尿病(DM)作为最常见的CV危险因素之一，在RA中似乎更常见。有研究用超声检测青年人群颈动脉内膜中层厚度(cIMT)，发现胰岛素抵抗是cIMT增高的危险因素[7]。细胞因子可诱导胰岛素抵抗，而RA患者常常表现为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等细胞因子水平升高，这些因素均可能促进DM的发生。作为自身免疫性疾病的常用药，糖皮质激素可通过增加肝脏糖异生、抑制脂肪组织的葡萄糖摄取等多种机制损害糖耐量，其使用也可能促进DM发生。

高血压已被证明会增加RA患者CVD风险，ED被认为是其发病机制中的主要过程，并参与微血管和大血管病变的发生发展。RA合并高血压患者心肌梗死风险及CVD发生率增高[8]。研究指出，高血压风险在使用甲氨蝶呤(MTX)和运动后可改善，使用强的松和环氧合酶2抑制剂后则可能增加[9]，而使用其他改善病情抗风湿药(DMARDs)对高血压的影响有待进一步研究。

2.1.4吸烟 吸烟是RA环境风险因素之一 ，其可通过增强活性氧生成、降低内皮一氧化氮(NO)生成等机制促进AS。一项Meta分析研究结果提示吸烟可增加CVD发生率[8]。同时，由于吸烟与抗环瓜氨酸肽抗体(anti-CCP)共有表位之间存在基因-环境相互作用，故可能促进抗-CCP抗体产生，从而间接影响AS。

2.2 遗传易感性一些研究已经揭示了在RA患者中遗传因素与CVD的相关性。人类白细胞抗原(HLA)是具有高度多态性的同种异体抗原，由HLA基因复合体编码，被认为是RA的危险因素。其中HLA-DRB1*04共享表位等位基因被认为是RA的危险因素，并与CVD易感性相关，而HLA-DRB1*01*04和HLA-DRB1*04*04联合与ED和颈AS相关，似乎具有最高的CV风险[10]。一项最新研究显示，白细胞介素19风险等位基因rs17581834(T)与RA卒中或心肌梗死有关[11]。共享免疫通路可能参与了RA的CVD发病机制。

2.3 RA相关因素

2.3.1ED ED常见于RA患者，是AS的起始环节。ED与细胞粘附分子增加、活性氧积累和NO生成减少有关，可通过细胞黏附、血管收缩、血小板聚集、氧化应激、平滑肌增殖等过程参与AS的发生发展。Francesca等[12]指出，即使没有传统危险因素或CVD，RA患者也存在内皮功能受损。作为血管内皮细胞的前体细胞，内皮祖细胞(EPCs)在高血压、DM等CVD风险增加的患者中外周数量减少、功能受损。上述结论在Adawi等[13]针对RA患者的研究中再次得到证实。EPCs也被观察到在炎症关节中聚集，考虑与局部新生血管形成、维持炎症过程、促进疾病进展相关。

2.3.2细胞因子 细胞因子是一类能参与炎症调节并在RA发病中起重要作用的多肽，现已成为治疗RA等各种自身免疫性疾病的重要靶点。白细胞介素1(IL-1)、IL-6、白细胞介素17(IL-17)和TNF-α作为促炎细胞因子可促进ED，在RA中循环水平升高。IL-1通过上调斑块形成部位的基质金属蛋白酶，使粥样斑块不稳定。IL-6的急性增加可导致EPCs动员，而慢性分泌与外周EPCs减少有关。IL-17A作为IL-17家族研究最多的细胞因子，在AS中水平增高，在大多数AS模型中，IL-17A 增加主动脉巨噬细胞和T细胞的浸润，并影响内皮功能[14]。TNF-α可增加黏附分子、促进单核细胞募集、加速泡沫细胞形成，参与AS发生发展。

2.3.3补体激活 补体系统激活作为早期AS斑块形成的改变之一，可通过诱导内皮细胞活化、促进平滑肌细胞细胞因子释放、导致斑块破裂、抑制巨噬细胞调亡等过程促进AS。补体C3、C4是补体系统中的重要分子，也是参与机体免疫的重要组成部分。补体C5是补体激活途径的成分之一，Martínez-López等[15]最新一项研究指出其含量与血管斑块负荷及钙化相关，是AS负荷及亚临床阶段标志物，同时，该研究还证实补体在AS早期血管内膜中累积和激活。与此同时，Granger等[16]发现抗C5单克隆抗体pexelizumab对心肌梗死面积没有影响，但随访时死亡率显著降低。相反，另一研究发现，Pexelizumab组和安慰剂组之间的死亡率无差异[17]。这种矛盾可能与研究对象所处疾病阶段不同有关，Martínez-López研究为亚临床AS阶段，而后两项研究均为急性缺血再灌注期间。故C5作为早期AS可靠生物标志物的研究还需要进一步证实。

2.3.4自身抗体 传统危险因素无法完全解释RA患者CVD的高患病率和死亡率，免疫系统参与AS的发展。最近一项研究证实，5638例无CVD病史的RA，经过平均5.8年的随访，发现30%的CVD风险可归因于类风湿因子(RF)及anti-CCP等RA相关因素[18]。抗氨基甲酰化蛋白抗体(anti-CarP)作为RA 患者中发现的一种新的自身抗体亚型，也与AS早期的ED有关[12]。

2.3.5疾病活动 许多研究将疾病活动与不良CVD结局相关联。研究指出，活动期RA患者的斑块稳定性低于缓解期患者及健康对照组，且更容易破裂，增加了急性CV事件的概率[19]。El Bakry等[20]证实，疾病活动度和RF阳性为RA患者冠状动脉疾病的重要危险因素。

3 肠道微生物的新兴作用

肠道不仅是人体重要的消化器官，也是最大的免疫器官之一。肠道中存在大量微生物，它们与宿主稳定共生，并通过脂多糖、脂蛋白以及代谢产物等维持宿主免疫防御功能及免疫系统的发育。有研究提出，肠道微生物组中口腔细菌的增加是RA和动脉粥样硬化性CVD的共同特征[21]。另一项对RA和健康对照者队列的宏基因组研究指出，RF和抗瓜氨酸化蛋白抗体和疾病活动度相关的肠道微生物微生态失调在治疗后部分恢复[22]。这些结果提示肠道微生物组可能参与调节全身炎症系统和CV系统，但其具体免疫调节机制尚需进一步研究明确，以便为自身免疫性疾病的治疗提供新思路。

4 药物治疗对AS的影响

4.1 他汀类药物他汀类药物可降低RA患者胆固醇水平、AS负荷以及CVD风险。一项Meta分析提示，RA患者经他汀治疗后HDL-C水平升高，LDL-C、TC、TG水平降低，对RA有明显的抗炎作用[23]。他汀可降低Th1细胞应答、增加分泌IL-4、IL-10等抗炎细胞因子的Th2细胞应答，还可诱导循环EPCs增加，促进新血管生成，参与炎症调节。可见他汀类药物除调节血脂外，也影响免疫与炎症调节。

4.2 非甾体类抗炎药(NSAIDs)NSAIDs能增加一般人群的CV风险，其安全性存在争议。NSAID可缓解疼痛、改善炎症状态，但也可一定程度升高血压、促进AS血栓形成，与CV事件风险增加相关[24]。但丹麦一项大型研究显示，与对照组相比，RA患者与NSAIDs相关的CVD风险显著降低，仅在罗非昔布和双氯芬酸组观察到CVD风险增加[25]。这种矛盾可能表明，仅部分NSAIDs的获益抵消了潜在的不良CV效应。

4.3 糖皮质激素(GC)GC因其独特的抗炎及免疫调节作用常用于RA等自身免疫性疾病，与CVD之间关系复杂。长期大量使用GC可导致水钠潴留，并影响脂、糖代谢，一般认为其与CVD风险增加相关。研究证实GC增加了RA患者47%的CVD风险[24]，减少GC使用可改善RA患者CV结局[26]。但在动物模型中发现GC可以减少AS的形成和再狭窄[27]。这种矛盾可能与GC的使用剂量有关。del Rincón等发现使用泼尼松8 mg/d，或累积剂量40 mg为CVD死亡风险增加的阈值[28]。总之，最近的EULAR指南建议GC和NSAIDs应遵原则根据个体情况慎用。

4.4 改善病情抗风湿药(DMARDs)DMARDs是RA治疗的一线药物，2016年EULAR指南将其归类为传统合成DMARDs(csDMARDs)、生物合成DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)三类。研究最多的DMARDs是MTX和肿瘤坏死因子-α拮抗剂(TNFi)，但结论尚不一致。研究显示，适量MTX的治疗可以改善RA患者的CV结局[26]，MTX和TNFi分别降低了 28%和30%的CVD风险[24]，但仍有部分研究提示上述药物没有改变CVD风险。生物制剂作为细胞因子拮抗剂可明显改善炎症状态，与csDMARD相比，TNFi和阿巴西普可降低CVD风险[26]。tsDMARDs研究较少，与CVD风险尚不明确，但研究发现，托法替布治疗使脂质水平升高，且对于基线cIMT增加的患者，治疗54周后cIMT显著降低[29]。总之，DMARDs类药物可能通过控制疾病活动度、改善炎症状态延控制疾病发展并有助于预防AS的发生发展。

未来应对RA患者应实行综合管理，除改善关节炎症状外，CV风险因素筛查、AS超声监测、CV风险最小的药物治疗方案选择应逐渐成为RA管理的核心。