惊恐障碍、广泛性焦虑障碍病因学对比研究进展

王晶晶，张 远，邹志礼

(1.成都医学院心理学院，四川 成都 610500；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 a.药学部， b.心身医学中心，四川 成都 610072)

近年来，我国焦虑障碍的发病率呈上升趋势，最新精神卫生调查显示我国焦虑障碍发病率高达4.98%[1]，而惊恐障碍(PD)和广泛性焦虑障碍(GAD)是焦虑障碍的两种常见类型。PD也称急性焦虑发作，是指反复出现不可预期的惊恐发作的一种焦虑障碍。GAD又称慢性焦虑障碍，是以广泛且持续的焦虑和担忧为基本特征，伴有运动性紧张和自主神经功能亢进表现的一种慢性焦虑障碍。无论是PD还是GAD,均伴有显著的功能损害，并给患者带来一定的经济负担。目前对PD、GAD的鉴别主要从症状学进行区分，缺乏客观生物学指标，本文将从PD和GAD在心理学、血生化、遗传学、电生理及影像学方面的差异进行综述，为寻找鉴别PD和GAD的特异性标记提供参考。

1 心理学因素

不同心理学流派对围绕焦虑障碍的解释各有侧重。心理动力学理论强调个体早期经历以及潜意识对成年后的影响，认为早期被压抑在潜意识中的冲突有可能在成年后激活并引发焦虑。Newman等[2]发现与其它组相比，成年 GAD组更可能患有儿童GAD，成人 PD组更可能患有儿童PD；特定恐惧症与成人GAD、PD及PD共病GAD均有关，而儿童抑郁、社交恐惧症和创伤后应激障碍仅与成人GAD相关；母婴不安全依恋(回避型依恋)对成人GAD而非PD有显著的预测作用；此外父母丧失/离异在各组间无显著差异。表明既往精神病史、亲子依恋等均可能是PD、GAD潜在的发育风险因素。

行为主义理论认为，恐惧条件反射是焦虑症的主要心理病理机制，焦虑症患者多表现出过度的恐惧反应。Cooper等[3]发现尽管在初始训练中GAD组和PD组情感辨别能力(指对危险而不是安全的情况有选择地表现出恐惧的能力)受损程度相似，但与对照组(正常人)相比，这种损伤往往仅在GAD患者的第二次训练过程中持续存在。表明与PD患者相比，GAD患者更难克服这一缺陷。

认知理论认为焦虑症患者倾向于将注意力分配到与威胁相关的信息上，并对模糊情境(不确定情境)做出偏负性或威胁性的解释。Clarke 等[4]发现无法忍受不确定性、认知灵活性可以显著调节神经质(人格特质之一，代表个体情绪的稳定程度)在PD、GAD等精神疾病中的作用。Khdour等[5]在概率类别学习任务中发现社交焦虑障碍(social anxiety disorder，SAD)、GAD组比PD或HC组对负性反馈更敏感。表明对负性结果的感知是GAD和SAD的核心特征，而不是PD。愤怒优势效应是指与快乐面孔相比，人们通常更快更准确地检测愤怒。De Bles等[6]发现，与健康对照组相比，PD、GAD组都表现出更强的愤怒优势效应,但PD、GAD组分别对情绪性面孔、中性面孔有更强的愤怒优势效应。此外，Aydn等[7]的研究中PD组在眼神读心测试中的得分显著高于GAD组，GAD组的得分显著低于健康组，但PD组与健康组的得分无显著差异。表明GAD个体情绪识别的准确性比PD和健康组个体更差。

元认知是指主体对自身认知活动的认知，包括一系列广泛的心理活动，如对思维的思考、对感觉、想法、意图及其联系的认知。Aydn等[7]发现与 PD 组相比，GAD组在负性元认知信念的得分更高，二者在元认知信念方面可能具有一些共同的潜在病理机制，对控制感的需要是GAD症状严重的原因。

尽管不同的心理学流派均从不同角度对PD、GAD的成因做出了解释，但相关研究比较零散，样本量相对较少且未得到一致的结果，对于PD还是GAD，心理学理论仅代表一个方面，疾病的发生离不开生物学因素的影响。

2 血生化因素

血生化指标在临床上是较为常规的检查，同时经济且操作简单。因此一些临床生化指标对于疾病的鉴别显得较为重要。Hacimusalar 等[8]发现GAD组的基线皮质醇水平低于PD组和HC组，GAD组地塞米松对皮质醇的抑制作用低于PD组和HC组，表明GAD患者可能存在中枢神经系统中促肾上腺皮质激素释放激素和糖皮质激素受体的下调。白细胞介素6 (interleukin 6, IL-6)是一种来源广泛的多功能细胞因子,Zou等[9]招募了PD组、GAD组和HC组各86例被试，使用流式荧光微球测定法测量所有被试血清中的细胞因子水平，发现PD组、GAD组的IL-6血清水平均高于HC组，PD患者的IL-6明显高于GAD患者，GAD患者的γ-干扰素水平与焦虑严重程度之间存在显著的正相关。Kabadayi等[10]发现GAD和PD组的天然硫醇水平显著低于HC组、二硫化物水平和二硫化物/天然硫醇比率均显著高于HC组，GAD组和PD组之间在硫醇和二硫化物水平上没有统计学上的显著差异。表明氧化应激可能是GAD和PD发病机制的分子变化之一。Naudé等[11]发现GAD、PD等其他焦虑症亚型与C-反应蛋白升高显著相关；伴有广场恐怖症的PD患者的C-反应蛋白水平显著高于其他焦虑障碍患者。表明神经炎症机制可能在PD、GAD的病理生理学中起着潜在的作用。

现有研究，尽管发现可能区分PD和GAD的一些生化指标，但大多是单个研究，样本量小，很难得出有意义的结论。未来研究可扩大样本量、进一步完善实验方案验证现有研究结果的可重复性。

3 遗传学

遗传因素在PD、GAD的发病机制中都扮演着重要的角色。PD、GAD、恐惧症和强迫症都有显著的家族性聚集。既往很多研究从基因多态性方面分别在这些疾病均进行了研究。但从基因从遗传学的角度对疾病的鉴别相对较少。

迄今为止，大多数焦虑症的关联研究都集中在候选基因上，焦虑症最常研究的候选基因是5-羟色胺转运体(serotonin transporter,5-HTT)基因启动子区多态性(serotonin transporter gene-linked polymorphic region,5-HTTLPR)、SLC6A4(solute car-rier family6,member4)、儿茶酚-O-甲基转移酶基因(rs4680)多态性、单胺氧化酶A(monoamine Oxidase A, MAOA)基因的启动子长度多态性和 G蛋白信号转导调节因子2 (rs4606)变体[12]。Gottschalk[13]等发现单胺能“风险”基因(SLC6A4、MAOA、5-羟色胺受体1A) 与 SAD、GAD、女性PD、焦虑特质等有关。李春波等[14]的研究发现5-HTTLPR的超长等位基因可能是焦虑症的保护基因之一,PD、GAD间5-HTTLPR多态性差异无显著性。

现有遗传学方面的研究多只关注了PD或只关注了GAD，未来新的技术手段如全基因组关联研究或者表观遗传、机器学习、人工智能等结合可重复的研究方法将对环境因素和生物因素进行多层次整合分析，以发现特异的遗传学生物标志物。

4 电生理与影像学

有关电生理及脑影像学研究是当前精神疾病研究的热点。Chen等[15]发现GAD、PD组对各种刺激的反应均慢于HC组。GAD组惊恐或恐惧相关词和一般焦虑词的颜色命名反应潜伏期长于中性词，而与HC组相似，PD组仅惊恐或恐惧相关词的反应潜伏期长于中性词，表明GAD与PD可能存在不同的注意偏向模式，但是否PD存在特异性注意偏向仍需进一步研究。Xu等[16]对26例GAD患者、22例PD患者和26例HCs进行了静息态功能MRI研究，结果提示PD和GAD可能具有相似的神经生理机制。Buff等[17]研究表明GAD患者可能具有过度的威胁敏感性、不适宜的评价与注意力分配过程。Maggioni 等[18]发现PD组左中央后回的表面积显著大于GAD、抑郁症、HC组；与HC相比，GAD患者左右侧下丘脑体积均显著减少，而PD患者的下丘脑体积无显著差异；GAD、PD组背外侧和背侧前额皮层在认知重评过程中的激活与焦虑的严重程度和功能障碍呈负相关。李清伟等[19]采用全脑分析，比较GAD、PD、HC组在不同任务组块间的血氧依赖信号强度反应特征，发现PD患者对情绪图片(正性、中性和负性)处理过程方面以经典的情绪环路为主，而GAD患者以包含额叶在内的高级神经中枢活动调制异常为主。陈静等[20]的研究发现在处理一般焦虑信息带来的干扰时，PD、GAD组均表现出皮质功能不足和皮质下反应增强；在对惊恐、恐惧相关信息干扰的处理中，仅PD组出现皮质功能不足；在进行正性词任务时PD组皮质功能不足，而GAD组皮质及皮质下激活均增加。Cui等[21]一项小样本研究表明，GAD患者海马/海马旁和梭状回之间功能连联结的增加主要与恐惧泛化相关的神经回路有关，而PD中体感皮层和丘脑之间更大的功能联结更可能与内感受过程有关。现有研究取得了一定的成果，尚需扩大样本进行论证。

5 其他因素

焦虑障碍患者常伴有内感知敏感性增强[22]，心跳知觉是研究内感知敏感性的方法之一。胡强等[23]采用心跳知觉心理追踪范式对GAD(n=108)、PD(n=35)及HC(n=45)的心跳知觉水平进行调查。其结果显示PD组的心跳知觉水平(尤其女性)高于HC、GAD组。现有研究尚少，未来研究可进一步结合电生理技术探索PD、GAD的心跳知觉及其脑功能机制。

机器学习技术可通过使用复杂的计算算法识别数据规律并用于预测[24]。Na 等[25]招募了60例PD患者和 61例其他焦虑症患者(年龄20～65岁)，使用5种算法:随机森林(RF)、梯度提升机(GBM)、支持向量机(SVM)、人工神经网络(ANN)和逻辑回归 (LR)，通过纳入心率变异性(HRV)，构建模型以区分PD与其他焦虑障碍，发现LR 显示出最佳精度(0.784)，其次是 ANN(0.730)、SVM (0.730)、GBM (0.676)，最后是RF (0.649)。 LR 在 F1分数(0.790)、特异性 (0.737)、敏感性 (0.833) 和马修斯相关系数(0.572)等其他指标上也有良好表现。这项研究表明 HRV 可用于区分PD和其他焦虑障碍。未来的研究需要更大的样本量和纵向设计来复制机器学习方法中HRV的诊断效用。

寻找PD、GAD的特异性标记物对于疾病的预测、预防、诊治意义重大，尽管目前有一些意义的结果发现，但由于样本量小，缺乏重复性等，很难真正意义上成为疾病鉴别的标志物。未来研究需进一步扩大样本量、完善设计方案、开发新的技术手段、使用可重复的研究方法、使用更为严格、客观的实验设计，进行多组学或多因素的联合研究，发现最优特异鉴别PD和GAD的标志物。