术后恶心呕吐病因、机制和治疗进展

马俊丽，魏新川

(1.川北医学院附属医院麻醉科，四川 南充637000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院麻醉科，四川 成都610072)

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手术常见的并发症之一，可对患者术后康复和生活质量造成不利影响。既往研究表明，PONV的发生与呕吐中枢密切相关，且受患者自身情况、使用药物、麻醉手术等因素影响，主要发生在术后24小时内。据统计，PONV的发生率为20%～37%，在大手术和高危患者的发生率更高[1]。轻度的PONV可引起各种不适，影响患者生活质量，重者可致动脉压、颅内压、眼压等升高，伤口裂开，切口疝形成，出现水电解质和酸碱平衡紊乱，伤口破裂感染，危及生命[1，2]。除影响患者康复外，PONV还会延长患者在麻醉后监测治疗室的时间，增加住院费用，从而降低患者满意度[2]。识别高危因素，术前预防性用药，优化给药方式等措施可降低其发生风险。本文主要对PONV的影响因素、发生机制、诊疗进展进行综述，从而为减少PONV的发生发展，改善患者术后康复质量提供理论依据。

1 影响PONV发生的因素

1.1 患者自身情况研究显示，女性、不吸烟、既往有PONV或晕车史是与PONV发生明确相关的因素[2～4]，而年龄、体质指数、民族等与PONV的关联有待进一步研究。女性易感的原因可能与体内激素波动和月经周期有关，而更年期后PONV的风险会降低。不吸烟者PONV风险增加的原因则可能与香烟烟雾中的多环芳烃诱导细胞色素P450酶，增加致呕性挥发性麻醉剂的代谢相关。既往有PONV或晕车史者则提示患者的前庭功能出现某些改变，当身体突然移动时，会刺激组胺-1、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和乙酰胆碱等神经递质相关的受体，从而引起恶心呕吐[5]。

遗传易感性方面，目前国内主要研究的遗传基因是5-HT受体3基因(HTR3)。HTR3D基因SNP(rs6443930)、HTR3C基因SNP(rs6807670)和HTR3B基因SNP(rs1672717)与恶心呕吐的发生有关[6]，提示它们可能是决定术后恶心呕吐个体遗传易感性的重要因素。此外，HTR3B基因的rs3758987位点多态性也与中国汉族女性人群PONV的发生率相关。国外则主要发现HTR3、PRM1、CHRM3、DRD2、COMT、ABCB1等基因与PONV的遗传易感性有关[7]。

【基金项目】四川省人民医院临床研究及转化基金资助项目(编号：2017LY18)；四川省卫生和计划生育委员会科研项目基金资助项目(编号：18PJ160)

△通讯作者

1.2 阿片类药物使用阿片类药物是引起PONV的主要诱因[8]，其机制是它能与前庭神经、咽部、胃肠道、内脏中枢的阿片受体结合，降低肌张力，减少胃肠蠕动，从而延迟胃排空。此外，它也可直接作用于催吐化学感受区，诱导呕吐反射[9]。针对1645例患者的大型临床研究结果表明，芬太尼和瑞芬太尼的使用与24 h内PONV的发生有关，且随着阿片类药物的剂量增加，PONV的风险也有所增加[10]。

1.3 麻醉和手术因素挥发性麻醉药物能降低血清大麻素水平，减少其与大麻素受体1和瞬时感受器电位香草酸受体1结合[11]。一氧化二氮(N2O)则可作用于阿片受体和多巴胺受体，使肠道扩张胀气，也可直接扩散到中耳腔，导致恶心呕吐。已有研究证实，挥发性麻醉药物的使用与术后2h内PONV的发生有关[12]。除麻醉药物外，麻醉持续时间与PONV密切相关。Apipan等的研究指出，麻醉持续时间<2 h，2～4 h和>4 h的PONV发生率分别为9.6%、22.2%和42.6%，在麻醉时间超过4 h的患者中，PONV的发生率是麻醉时间少于2 h的患者的6倍，提示PONV的发生风险随着麻醉时间的增加而增加[13]。某些手术，如腹腔镜、胃肠道、妇产科手术、耳鼻喉手术等也会增加患者PONV的风险[4]。可能的原因是腹腔镜手术需要CO2膨胀腹部，创造气腹，这会刺激与呕吐中心相连的迷走神经，而妇产科手术、胃肠道手术、耳鼻喉手术等因为腹部操作或头面部操作，直接影响患者胃肠道或吞咽部位。

2 发生机制

PONV的发生机制较复杂，涉及中枢、外周受体及多个神经传导通路[8]。参与呕吐反射的中枢部位包括呕吐中枢和催吐化学感受区，前者处于延髓外侧网状结构的背外侧缘，后者则位于延髓第四脑室腹侧面极后区。当消化系统，如舌根、咽部、胃、肠、总胆管，或大脑皮质、前庭器官的感受器受刺激后，传入信号经迷走神经、交感神经、舌咽神经等传至呕吐中枢。

此外，催吐化学感受区上富含多个受体，如多巴胺受体、5-HT3受体、组胺受体、阿片受体、胆碱能受体等，可直接感受血液和脑脊液中的各种毒素、代谢产物或药物等，将信号投射至神经中枢。之后信号传至大脑皮层，引起恶心和眩晕，或沿迷走神经、交感神经、三叉神经、舌咽神经、舌下神经、脊神经等传至消化道、膈肌和腹壁肌肉，导致食道上部的括约肌打开，声门和鼻孔后部闭合，横膈膜强烈收缩下移，腹肌收缩，挤压中间的胃，使胃内压力升高。位于胃上方和食道下方的括约肌松弛，同时食道周围的肌肉也松弛，胃内容物经过食道和口腔被排出体外，出现呕吐[14]。

3 治疗

防治PONV的措施包括药物和非药物疗法，前者包括多巴胺受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、抗胆碱药、抗组胺类药物、糖皮质激素、阿片受体拮抗剂、神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂、丙泊酚等，后者包括穴位疗法以及芳香疗法。

3.1 药物治疗

3.1.1多巴胺受体拮抗剂 多巴胺受体拮抗剂可直接阻断催吐化学感受区的多巴胺受体，减少呕吐中枢的神经活动。代表性药物是甲氧氯普胺，它具有中枢和外周双重止吐功效。Oliveira等综合了30个试验，评估3328例受试者中10 mg甲氧氯普胺对PONV结局的影响。与对照组相比，甲氧氯普胺降低了24 h PONV的发生率[15]。

3.1.25-HT3受体拮抗剂 常见的强效5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼等，均能选择性抑制外周神经系统突触前5-HT3受体，阻断呕吐反射。研究提示，与使用多巴胺受体拮抗剂的患者相比，接受5-HT3受体拮抗剂的患者发生恶心，呕吐和头晕的风险明显减少[16]。另有研究表明，使用0.075 mg帕洛诺司琼比注射0.3 mg雷莫司琼对于预防腹腔镜胆囊切除术后PONV更为有效[17]。

3.1.3阿片受体拮抗剂 纳洛酮、纳美芬是常见的阿片受体拮抗剂，可通过结合阿片受体，阻断突触前阿片肽的自身负反馈通路，抑制钙通道，导致细胞膜超极化，从而减少阿片类药物引起的恶心呕吐。王东伟研究发现，硬膜外应用小剂量纳络酮可以有效地减少术后舒芬太尼静脉自控镇痛引起的恶心呕吐，且对舒芬太尼的镇痛效能无影响[18]。但后期综合研究结果发现，纳洛酮并未降低术后呕吐的风险[19]。纳美芬是新一代阿片受体拮抗药物。对于接受吗啡静脉自控镇痛的患者，预防性给予15 μg和25 μg的纳美芬可明显降低其对止吐药和止痒药的需求[20]。郭睿等研究亦发现，0.25 μg/kg和0.5 μg/kg的纳美芬复合舒芬太尼应用于老年患者术后静脉自控镇痛均能达到满意的镇痛效果，并且有较高的安全性，纳美芬组患者术后恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应的发生率明显更低[21]。对比研究表明，相比纳洛酮，纳美芬对μ受体的选择性更强，作用效果更好。使用小剂量纳美芬的患者仅4例出现恶心，无呕吐病例，使用纳洛酮的患者中有24例出现恶心，6例呕吐，提示静脉注射纳美芬有助于减少剖宫产患者硬膜外吗啡单次镇痛引起的不良反应，镇痛方法更加安全、可靠和有效[22]。

3.1.4M胆碱能受体拮抗剂 阿托品、东莨菪碱、戊乙奎醚等抗胆碱药可抑制乙酰胆碱与平滑肌、心肌、外周神经节和中枢神经系统的胆碱受体结合，干扰外周神经节或神经系统的信号传递。Sun等研究表明，与对照组相比，使用戊乙奎醚的患者PONV的发生风险明显降低，并减轻PONV严重程度[23]。另外，通过对26个随机对照试验的数据进行综合分析，发现经皮给予东莨菪碱与术后恶心、术后呕吐和术后恶心呕吐的风险显著降低有关，但临床医生应该避免对某些围手术期患者(如小儿、老年人)使用东莨菪碱[24]。

3.1.5抗组胺类药物 抗组胺类药物具有中枢镇静作用和止吐作用，主要作用机制是阻断H1受体，从而对抗组胺引起的胃肠道平滑肌收缩，减少呕吐的发生风险[25]。常见药物有苯海拉明、茶本海明、异丙嗪、环丙嗪、多西拉敏。

3.1.6糖皮质激素 常用的糖皮质激素包括地塞米松、甲强龙，其中，地塞米松在降低PONV的发生率方面效果明显，且具有成本低廉，药效长的优点，其抗呕吐的机制可能与抑制炎症介质的释放有关。刘敏研究结果显示，预防性使用地塞米松可以降低膝关节置换术后恶心和呕吐发生率，以及需急救止吐治疗的比例[26]。综合性研究通过对纳入的12项随机临床试验，共计1152例患者进行分析，发现与对照组相比，帕洛诺司琼和地塞米松联合能明显降低24 h内PONV需要治疗的次数[27]。此外，在进行微血管减压手术时，甲强龙与托烷司琼镇吐联合用药治疗效果强于单独用药[28]。

3.1.7神经激肽-1受体拮抗剂 P物质是一种通过结合NK-1受体导致呕吐的神经激肽，NK-1受体拮抗剂则能与相应受体高选择性结合，拮抗P物质，减少恶心呕吐的发生。常见的药物包括阿瑞吡坦、罗拉匹坦等。随机双盲试验证实，与静脉注射昂丹司琼相比，单剂量口服阿瑞吡坦与每8小时注射恩丹西酮在预防PONV、恶心的严重程度、抢救止吐剂的数量以及术后24小时首次呕吐发作的时间方面具有相当的效果[29]。

3.1.8丙泊酚 丙泊酚在止吐方面的作用已被证实。一项随机前瞻性研究调查了接受腹腔镜手术的患者PONV的发生率，患者采用静吸复合麻醉或丙泊酚进行麻醉维持。结果表明，在女性患者中，与使用静吸复合麻醉的患者相比，使用丙泊酚的患者PONV的发生率明显更低(60.0%vs.37.5%)，提示丙泊酚用于麻醉维持会降低PONV的发生率[30]。

3.2 非药物治疗

3.2.1穴位疗法 穴位疗法是最常用的非药物疗法之一，研究最多的穴位为内关穴(P6穴)。根据文献结果，不管是针刺、电刺激、激光刺激、按压P6穴都可起到预防PONV的作用。刺激内关(PC6)穴位的副作用轻微和自限，与单独止吐药相比，联合PC6穴刺激可降低呕吐发生率，同时对急救止吐治疗的需求低于前者[31]。Masoumeh等通过对123例妇科腹腔镜手术的患者进行性干预试验，发现与胃复安的对照相比，针刺P6穴可明显减少PONV的发生[32]，但相关的机制仍不清楚。

3.2.2芳香疗法 作为治疗PONV的补充和替代疗法，已有研究发现其在减少PONV中的作用，指出芳疗组和安慰剂组的患者恶心得分均显著降低，且芳疗组明显低于安慰剂组[33]。 新近的综合分析结果表明，总体而言，对于治疗结束时恶心的严重程度，芳香疗法可能与安慰剂具有相似的疗效。但作者也指出，该结论是基于较低质量的证据，同时接受芳香疗法的参与者可能需要较少的止吐药，因此确切的结论有待进一步探讨[34]。

4 结语

作为影响患者术后康复，降低患者生活质量和满意度的常见并发症，PONV发生机制较为复杂，与呕吐中枢和化学感受器触发区有关，且受患者自身、用药、手术麻醉等因素的影响。虽然目前无法完全消除PONV，但可通过干预高危因素；预防性给予多巴胺受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、糖皮质激素、丙泊酚等药物；采用联合用药方法或其他非药物疗法，来减少PONV的发生，减轻PONV的严重程度。未来，通过对PONV发生机制和风险因素的不断深入，相信防治方法将更加合理有效，从而极大降低恶心呕吐的发生率，尽可能提升术后舒适感，促进的快速康复，最大程度改善患者生活质量。