从肾论治阿尔茨海默病的中药研究进展

王 凯，崔远武，徐家淳，孙伟明，马 妍，于 臻，倪道艳，程汝珍，张 伟

(1. 天津中医药大学第二附属医院，天津 300250；2. 深圳市宝安纯中医治疗医院，广东 深圳 518100；3. 天津中医药大学，天津 301617)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的与年龄相关的神经系统退行性疾病，其特征表现为进行性认知功能下降，以老年斑、神经原纤维缠结和神经元丢失为主要病理改变。该病因发病率较高、健康危害大、社会负担重等特点，已成为亟待解决的卫生和社会问题。AD属祖国医学“痴呆”“不慧”“呆病”等范畴，病位在脑，与肾中精气的盛衰密切相关。三者之间的关系如《中西汇通医经精义》中所述：“事物之所以不忘，赖此记性，记在何处，则在肾经。益肾生精，化为髓，而藏之于脑中。”现代医家将其总结为肾与脑在生理上相互关联，功能上相互为用[1]，肾虚髓亏是AD的致病之本[2]。肾寓元阴元阳为五脏阴阳之本。肾阳主温煦，有推动五脏六腑功能的作用。肾阳亏虚，阳虚则寒，寒凝血泣而为瘀；水液蒸化无权则聚液为痰。肾阴滋养五脏，肾阴虚则五脏不得滋，虚火内炽灼伤津液会炼液为痰，由此可知，肾虚是AD的发病基础，痰、瘀为发展和加重的重要因素，肾虚和痰浊、瘀血共同构成了AD本虚标实的病机。治疗上应以补肾填精为主，这也是《神农本草经》内所载的健脑益智药物中补肾药占据第一位的原因[2]，同时还需兼顾痰浊、瘀血为标的特点，辅以祛痰化瘀开窍。近年来从肾论治AD能有效改善临床症状，取得了良好的防治效果。本文就该领域内中药的相关研究进展综述如下，以期为临床应用和研究提供参考。

1 从肾论治AD的临床研究

中医证候学调查揭示肾虚为AD的主要证候。临床流行病调查是中医证候学研究的有效方法之一，通过调查和数据分析能为AD的中医病机特点提供现代医学证据，为从肾论治AD打下基础。时晶等[3]基于认知分级对5 140例受试者进行调查研究发现，肾虚始终贯穿AD的发展过程中，其证候级联规律为“启动于肾虚，进展于痰瘀火，恶化于虚极毒盛”。张萌[4]通过乌鲁木齐市202例AD患者的中医证候调查发现，髓海不足证和脾肾两虚证最为多见。王晓晗等[5]采用文献分析的方法证实肾虚髓减为AD最常见证型，病位以肾为主，责之于肝、脾、心，病机属本虚标实，正虚为本，痰浊、瘀血为标。

临床试验证实补益肾精、蠲除浊邪治疗AD安全有效。AD的临床表现为记忆障碍、失语、失用、视空间能力损害，抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。中医临床症状多为善忘、善误、反应迟钝、腰膝酸软、倦怠思卧与头晕等。采用中医药从肾论治AD可有效改善其临床症状，取得了良好的防治效果。古籍中记载的常用方剂有《景岳全书》中的七福饮、《类证治裁》中的孔圣枕中丹、加减固本丸、《太平惠民和剂局方》载有安肾丸，还有补肾填精、滋阴补髓的大造丸，补益肾阴、肾阳的六味地黄汤和肾气丸、左归丸、右归丸等。

现代医家采用从肾论治AD的方法拟有益肾化浊方，通过多中心随机双盲双模拟试验研究发现，该方可明显提高轻度AD患者的认知功能、精神行为和日常生活能力，该作用与盐酸多奈哌齐效果相当[6]。此外还能改善患者的中医证候量表评分，减轻善忘、善误和腰膝酸软等临床症状，该作用效果优于盐酸多奈哌齐[7]。还脑益聪方可安全有效地改善轻中度AD患者认知功能，还能降低血清中乙酰胆碱酯酶(AchE)和β淀粉样蛋白42(Aβ42)水平，改善中医症状量表评分的有效率显著高于多奈哌齐[8]。另有研究表明，加减薯蓣丸能有效改善轻、中度AD患者认知功能和日常生活能力，改善肾虚、脾虚、痰浊和血瘀等中医症状及体征，其作用机制可能与阻断炎症反应有关[9]。临床上采用中西医结合的方法还能增强疗效，有研究显示，益肾治呆方联合盐酸多奈哌齐治疗AD，可明显降低患者血同型半胱氨酸(Hcy)水平，改善患者记忆力、计算力及语言障碍及生活质量且安全性佳[10]。补肾益智汤联合卡巴拉汀治疗AD能有效改善患者认知功能、记忆功能、痴呆程度及日常生活能力，该作用可能与降低血清缓激肽水平有关[11]。对于肾虚髓消型AD伴有尿失禁症状的患者，采用缩泉加味颗粒联合盐酸多奈哌齐和酒石酸托特罗定片治疗，可有效改善患者尿失禁症状、认知功能与生活自理能力[12]。

2 从肾论治AD的作用机制研究

AD的主要病理特征包括Aβ沉积形成的老年斑(SP)，Tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结(NFT)，以及神经元丢失。致病因素有Aβ、tau蛋白、胆碱能损伤、炎症和突触损伤等。通过实验研究观察从肾论治AD的中药复方或单体对上述致病因素的影响，有助于探寻中医药治疗AD的现代生物学基础与作用机制，进一步阐释从肾论治AD的可靠性，为临床推广提供实验依据。

2.1减少Aβ含量与毒性作用 Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein, APP)经β和γ-分泌酶连续切割产生，聚集后具有神经毒性，可引起神经元功能减退与死亡，最终导致AD。Aβ是AD发病过程中的启动因素，发挥核心作用[13]。研究发现，还脑益聪方能通过CREB/PEN-2信号通路抑制γ-分泌酶活性，进而减少APP/PS1转基因小鼠海马Aβ含量，从而提高学习记忆能力，这可能是该方治疗AD的一种作用机制[14]。益肾化浊方能增加Aβ25-35注射建模的AD大鼠海马sAPPα和α分泌酶蛋白的表达，并抑制神经元凋亡，进而改善其学习记忆能力[15]。固本方能减少氢化可的松联合Aβ25-35注射建模的AD大鼠大脑Aβ含量，进而减少水迷宫逃避潜伏期时间，增加穿越平台次数，发挥改善学习记忆能力的作用[16]。另有研究发现，补肾益智方能有效减少AD斑马鱼模型脑内Aβ生成，进而减轻其诱发的病理改变，改善学习记忆能力[17]。体外实验发现，补肾中药女贞子中齐墩果酸能通过下调JAK/STAT信号通路活性来抑制Aβ25-35诱导的神经干细胞(NSCs)过度分化为星形胶质细胞[18]。

2.2减轻tau蛋白异常磷酸化 tau蛋白是一种微管相关蛋白(microtubule asociated proteins，MAPs)，主要存在于轴突内，tau的异常过度磷酸化聚集形成NFT，使正常细胞功能丧失导致AD的发生。研究发现，补肾化痰益智方(熟地黄、制首乌、石菖蒲等)可以改善tau蛋白Ser199/202磷酸化位点磷酸化程度，防止NFT的形成，从而改善APPV717I转基因小鼠早期的学习记忆能力[19]。益肾化浊方能明显减少7月龄SAMP8小鼠海马磷酸化tau蛋白的表达而降低其毒性作用，且无明显的肝肾损伤[20]。二精丸具有抑制肾阴虚AD模型大鼠海马tau蛋白过度磷酸化的作用，其机制可能与上调脑内雌激素β受体表达和雌激素水平有关[21]。

2.3调节胆碱能系统 乙酰胆碱(Ach)是促进学习记忆的重要神经递质，其生成和释放减少及受体敏感性下降都与AD发病有关。Ach由胆碱、乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化下合成，并由乙酰胆碱酯酶(AchE)分解，ChAT和AchE共同维持Ach含量的动态平衡，AD常用的治疗药物盐酸多奈哌齐便是AchE抑制剂。研究发现，补肾益智方能降低3月龄SAMP8小鼠脑内AChE活性，增加海马和皮质中ChAT活性和Ach浓度，减轻小鼠的认知障碍[22]。地黄饮子有降低AchE活性及下调蛋白表达，提高ChAT活性及上调其蛋白表达及α7烟碱型乙酰胆碱受体蛋白表达的作用，进而保护胆碱能系统，改善AD模型小鼠学习和工作记忆能力[23]。此外有研究发现，采用通肠法能逆转海马胆碱能系统的形态损害来增强补肾药的神经保护作用，发挥治疗AD的功效[24]。

2.4抑制炎症反应 神经炎症是机体对损伤刺激的反应，表现为小胶质和星形胶质细胞活化、炎性因子及化学趋化因子的释放增加[25]。AD的临床研究中发现患者脑内存在小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，以及白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等炎性因子的水平升高。实验研究发现，补肾活血方改善7月龄SAMP8小鼠学习记忆能力的作用机制可能为减少海马组织GFAP和Iba1的表达，进而抑制星形胶质细胞及小胶质细胞介导的慢性炎症反应[26]。益肾化浊方也能通过抑制SAMP8小鼠海马炎症因子TNF-α和核因子κB(NF-κB)的表达改善其学习记忆能力[27]。补肾中药淫羊藿中的淫羊藿苷Ⅱ可降低APP/PS1转基因小鼠海马组织炎症因子环氧合酶-2(COX-2)和TNF-α蛋白水平，增加抗炎因子IL-10蛋白水平，从而减轻该小鼠海马内的炎症反应[28]。

2.5抗氧化应激 氧化应激和肺部疾病、心血管以及神经退行性病变均有密切联系，是AD的一个重要病理表现。通过抗氧化干预，有助于减轻机体内炎性反应[29]。以腹腔注射东莨菪碱诱导的AD小鼠模型，采用补肾益智方提取物干预后可明显增加模型小鼠穿越平台次数，提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)含量，提示其改善学习记忆能力的作用机制可能与抗氧化有关[30]；补肾填髓方则可通过改善线粒体氧化应激，进而减轻双侧侧脑室注射Aβ42拟AD模型大鼠的学习记忆能力[31]。另有研究发现，补骨脂素、齐墩果酸、淫羊藿苷均可升高9月龄SAMP8小鼠大脑皮质中SOD、过氧化氢酶(CAT)和GSH-Px的活性，从而减轻氧化应激损伤[32]。

2.6减轻神经元和突触损伤 神经元和突触数量的减少及其可塑性的改变同样是AD的重要特征，海马区突触减少的程度与AD认知功能的下降具有相关性。研究发现，Aβ25-35注射建模的AD大鼠学习记忆能力下降，并伴有海马神经元树突棘减少，NMDA受体亚单位2B(NR2B)水平下降，补肾化痰益智法复方干预后可增加神经元树突棘数量并改变其可塑性，以及上调NR2B水平，进而改善其学习记忆能力[33]。对于此类AD模型，齐墩果酸也可通过增加海马突触结构和功能可塑性，进而改善大鼠的学习记忆能力[34]。针对神经元的保护作用机制，研究发现补肾填精法能增加海马神经元中微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达，降低选择性自噬接头蛋白(p62)表达，进而提高自噬水平，发挥治疗肾虚型AD的作用[35]。

3 小 结

综上可见，AD是一种多因素所致的慢性神经性退行疾病，其致病因素和发病机制均非常复杂，这造成了现阶段单靶点的西医治疗药物效果不尽如人意。因此，治疗上可考虑应用针对多因素、多靶点的“鸡尾酒”式治疗策略。中医以其独特的理论体系，以及中药多途径、多靶点的特色优势与该治疗策略不谋而合。中医认为肾虚是AD的发病基础，痰、瘀为发展和加重的重要因素，故从肾论治AD拥有良好的临床疗效。大量实验研究也证实了以补益肾精为本，兼顾蠲除浊邪的治疗方法拥有广泛的生物学基础。然而，现阶段研究中虽验证了从肾论治AD复方或中药有效成分的疗效机制，亦或是减轻致病因素损伤的作用机制，仍缺乏致病因素与中医治法间生物学基础相关性的深入分析。研究中也多从复方整体入手以效测证，因而缺少对组方内涵的深入阐释。是故今后的研究中，在选用契合证候类型的实验模型探讨从肾论治AD作用机制的同时，进一步通过拆方以揭示不同治法的现代生物学基础，进而深入阐释组方内涵，有助于推动中医药疗法在老年慢性难治病中的应用推广，对促进和提高中医药的现代化进程大有裨益。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。