PD方案联合沙利度胺对多发性骨髓瘤患者免疫功能的影响

卢玉华，杨春燕，谢春，邱小连，王雪琨

(江西省宜春市人民医院血液科，江西宜春336000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)多发于中老人群体，病因尚不明确，性别、职业环境、生活方式等均可能是诱发MM的重要因素，威胁患者生命安全。化疗是目前临床治疗MM的重要手段，长春新碱、多柔比星联合地塞米松(VAD)是常用化疗方案，虽然可缓解疾病进展，但毒性作用较大，不利于化疗顺利进行，影响疗效[1]。硼替佐米联合地塞米松(PD)方案近年逐渐被用于MM治疗中，其中硼替佐米可抑制蛋白酶体活性，通过抑制细胞黏附、迁移等，消灭肿瘤细胞[2-3]。但PD方案治疗MM患者疗效仍有限，对改善患者免疫功能效果不佳。沙利度胺(Tha)为免疫抑制剂，具有免疫调节及抗炎作用，可改善肿瘤微环境，近年常被用于MM重要免疫调节剂[4]。本研究旨在探究PD方案联合Tha对MM患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究经本院医学伦理委员会审核批准，选取2018年1月—2021年12月我院收治的62例MM患者，根据随机数字表分为两组，对照组、观察组各31例，对照组中，男18例，女13例；年龄44～77岁，平均(60.91±4.13)岁；疾病分型：IgA型7例、IgG型9例、IgD型8例、IgM型3例、轻链型2例、其他2例；疾病分期：Ⅰ期9例、Ⅱ期13例、Ⅲ期9例。观察组中，男20例，女11例；年龄45～78岁，平均(60.32±4.07)岁；疾病分型：IgA型6例、IgG型10例、IgD型7例、IgM型4例、轻链型3例、其他1例；疾病分期：Ⅰ期7例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 入选标准(1)纳入标准：①MM符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)》[5]中的诊断标准，且经X线、CT、实验室检查或病理检查确诊；②均为初治患者；③均在本院接受化疗；④预计生存期≥6个月；⑤依从性好，可配合调查，并签署研究知情同意书。(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤或血液系统疾病；②伴免疫系统疾病患者；③伴精神疾病患者；④合并如结核病、病毒性肝炎等传染病患者；⑤伴心肝肾等重要脏器疾病患者。

1.3 方法(1)对照组接受PD方案治疗：静脉注射硼替佐米(厂家：先声药业，国药准字H20193174，规格：1.0 mg)1.3 mg/m2，d1、d4、d8、d11，静脉滴注地塞米松(厂家：四川省长征药业股份有限公司，国药准字H51020428，规格：1 mL∶5 mg)20 mg/d，d1-4、d8-11，每21天为1个疗程，1个疗程后休息7 d，共治疗4个疗程。注射前需了解患者用药史。(2)观察组患者接受PD方案联合Tha治疗：PD方案同对照组，在此基础上，口服Tha片(厂家：常州制药厂有限公司，国药准字H32026130，规格：50 mg/片)治疗，于每晚睡前口服，初始剂量为100 mg/d，后根据50 mg/周的剂量增加，直至用药剂量增加至200 mg/d，并维持该剂量，服用4个疗程。治疗期间给予患者护胃、止吐等常规治疗，若患者出现严重毒副反应，应推迟或停止化疗方案。

1.4 评价指标(1)化疗效果：于治疗4个疗程后，参照2016年国际骨髓瘤工作组提出的指南[6]评估化疗效果，其中完全缓解(CR)：血清、尿免疫固定电泳为阴性，骨髓中浆细胞<5%；非常好的部分缓解(VGPR)：血清蛋白电泳无法检测到M蛋白，但血清、尿免疫固定电泳仍阳性，或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h；部分缓解(PR)：血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白降至200 mg/24 h；轻微反应(MR)：未达到上述标准；进展(PD)：符合下述一项，①血清M蛋白升高≥25%；②尿M蛋白升高≥25%；③出现新的骨病等。总缓解率=(CR+VGPR+PR)/31×100%。(2)免疫功能：于治疗前、治疗4个疗程时，采集患者空腹外周静脉血3 mL，采用美国贝克曼库尔特提供的Epies XL型流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞。(3)毒副反应：记录并比较两组恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、血小板减少、贫血等毒副反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组化疗效果比较观察组总缓解率为93.55%，高于对照组的70.97%(P<0.05)。见表1。

表1 两组化疗效果比较[n(%)]

2.2 两组治疗前后免疫功能比较两组治疗前免疫功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4个疗程时，两组CD3+、CD4+水平显著升高，CD8+显著下降，且观察组CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能比较

2.3 两组毒副反应比较两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

MM是浆细胞恶性肿瘤，常伴有贫血、肾脏损害、溶骨性损害等，且多数患者免疫球蛋白被抑制，进而出现细菌性感染，加重疾病病情，不利于预后[7]。MM治疗目标主要是高标准的缓解，并延长缓解时间和生存期。化疗是目前治疗MM的重要方法，寻找疗效确切、安全性高、患者耐受性好的化疗方案是初治MM患者的重要治疗原则[8-9]。MP方案是以往治疗MM经典化疗方案，研究显示，该方案总有效率可达到一半以上，但多数患者出现耐药性，影响疗效[10]。VAD方案大剂量应用会导致患者血糖升高，诱发不良事件，影响整体疗效。

相关文献报道，PD方案与VAD比较有更优异的疗效优势，可延长患者生存期，这也为接受自体造血干细胞移植创造基础[11]。硼替佐米起效快速，通过抑制机体蛋白酶体功能，发挥诱导细胞凋亡的作用，且可感染MM细胞黏附，逆转MM细胞产生的耐药性[12]。与地塞米松联合应用有叠加效应，可提高疗效，克服肿瘤细胞对药物耐药性。随着临床对MM认识加深及药物不断进展，Tha已被广泛用于MM治疗中，且效果明显。Tha可抑制肿瘤血管生长，通过抑制血管内皮生长因子减少新生血管数量，且可调节患者免疫功能。

研究证实，MM患者细胞免疫失衡，免疫功能受到抑制，常表现为CD8+显著升高，CD4+水平降低，细胞免疫功能在MM发生及发展过程中有重要作用[13]。本研究结果显示，治疗4个疗程后，观察组总缓解率及CD3+、CD4+高于对照组，CD8+低于对照组，结果表明，PD方案联合Tha治疗MM患者，可提高治疗效果，利于改善患者免疫功能，分析原因可能为，PD方案中硼替佐米可选择性、特异性阻断相关核转录因子，进而促使MM细胞凋亡，同时可通过抑制DNA分子修复，降低肿瘤细胞对传统药物耐药性[14]。在此基础上，Tha可抑制血管新生，控制肿瘤生长及增殖，抑制整合素表达，达到抗肿瘤效果；骨髓瘤细胞生长过程中需依赖白细胞介素-6的分泌作用，Tha可降解其遗传信息表达，从而达到抗肿瘤效果，且可调节自然杀伤细胞数量来杀灭肿瘤细胞，利于提高总缓解率[15]。此外，Tha可增强免疫活性细胞能力，参与免疫调节作用，且可稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化作用，达到抗炎效果，继而改善肿瘤微环境，提高患者免疫功能。本研究还发现，两组毒副反应发生率无显著差异，说明Tha与PD方案联合治疗不会增加毒副反应风险，安全性高。

综上所述，PD方案联合Tha治疗MM患者，可提高总缓解率，利于改善患者免疫功能，且毒副反应低。