胸腔镜肺癌根治术后不同化疗方案治疗高龄肺腺癌患者的疗效比较

王震，宋佳

(河南省南阳市中心医院胸外科，河南南阳 473000)

肺腺癌是临床常见恶性肿瘤，随着人口老龄化的加剧，我国老年肺腺癌患者的比例不断增大，且年龄越大死亡率越高。胸腔镜肺癌根治术创伤小、安全性高，利于高龄患者术后恢复，在高龄患者的临床治疗中得到广泛应用[1]。但由于肺腺癌本身的特点，术后仍有较高的复发率，因此术后辅以化疗能够有效降低患者复发风险[2]。高龄肺腺癌患者多合并心脑血管或内分泌系统疾病，身体机能退化，加之手术创伤导致患者术后化疗容易出现耐受性差、不良反应多等问题，部分患者难以坚持4个疗程化疗而中途放弃[3]。本研究通过比较高龄肺腺癌患者行胸腔镜肺癌根治术后采用培美曲塞联合顺铂或多西紫杉醇联合顺铂方案辅助治疗的近期疗效和不良反应情况，为高龄肺腺癌患者制订安全有效的术后辅助化疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月—2019年1月在我院采用胸腔镜肺癌根治术联合术后化疗辅助治疗的112例高龄(≥75岁)肺腺癌患者作为研究对象。纳入标准：①影像学联合术后病理诊断确诊为肺腺癌；②年龄75～85岁；③术后病理分期为ⅠB～ⅡB 期；④预计生存期>6个月；⑤术前均未接受放疗、化疗等治疗；⑥无远处淋巴结转移；⑦无化疗禁忌证；⑧临床资料完整；⑨患者及家属签署知情同意书。排除标准：①合并心肝肾等重要脏器重大疾病；②合并其他恶性肿瘤；③行传统开胸肺癌根治术；④对化疗药物过敏；⑤采用其他抗肿瘤治疗。根据患者术后化疗方案分为两组，其中58例术后采用培美曲塞联合顺铂方案的患者作为观察组，54例术后采用多西紫杉醇联合顺铂方案的患者作为对照组，两组患者在性别、年龄、病理分期等临床病理资料方面无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 手术方法两组患者均采用双腔气管插管静脉复合全身麻醉，术中单肺通气，健侧卧位，左右两侧均行系统淋巴结清扫术。胸腔镜观察孔位于腋中线第7肋间，做切口长1.0～1.5 cm，放入10 mm胸腔镜Trocar；根据切除肿瘤所在部位于腋前线第3或第4肋间作主操作孔，切口长约3 cm，于腋后线第7肋间作左右副操作孔约2 cm；行常规系统性淋巴结清扫术，对血管、支气管与肺采用切割缝合器切割缝合。

1.2.2 化疗方法对照组患者采用多西紫杉醇联合顺铂化疗方案，患者第1天静脉滴注多西紫杉醇(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093092)，剂量75 mg/m2；同时第1～3天静脉滴注顺铂(齐鲁制药厂，国药准字H37021356)，剂量75 mg/m2。观察组患者采用培美曲塞联合顺铂化疗方案，患者第1天静脉滴注培美曲塞(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20051288)，剂量500 mg/m2；同时第1～3天静脉滴注顺铂(齐鲁制药厂，国药准字H37021356)，剂量75 mg/m2。两组患者均以21天为1个周期，连续化疗4个周期。在化疗前1周到化疗结束3周内两组患者均给予口服叶酸、注射维生素B12，在化疗给药前1天、给药当天及给药后1天均服用地塞米松(山西亨瑞达制药有限公司，国药准字H14022127)，剂量9 mg/d。

1.3 疗效评价标准患者进行4个周期化疗结束后，参照世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效判定标准评价疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，客观有效率(ORR)=(CR+PR)/可评价病例数×100%[4]。

1.4 不良反应情况依据WHO化疗不良反应分级标准记录患者每个周期的不良反应及分级，并根据最严重的分级数据比较两组患者的不良反应情况。

1. 5 生存情况对两组患者均进行定期随访，随访截止日期为2021年1月或死亡，比较两组患者的无进展生存期(PFS)、1年生存率、2年生存率；PFS为患者开始化疗至肿瘤进展或最后一次随访的日期。

2 结 果

2.1 两组患者近期疗效比较化疗4个周期后，两组患者的ORR比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者生存情况比较对照组患者的1年生存率为77.78%(42/54)，2年生存率为37.04%(20/54)；观察组患者的1年生存率为74.14%(43/58)，2年生存率为41.38%(24/58)；对照组患者的中位PFS为13个月(95%CI:9.916～16.084)，观察组患者的中位PFS为13个月(95%CI:9.733～16.267)，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.442，P=0.230)。如图1所示。

图1 两组患者生存曲线图

2.3 两组患者的Ⅲ～Ⅳ级不良反应情况比较观察组患者的骨髓抑制发生率显著低于对照组(P<0.05)，其他不良反应两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者Ⅲ～Ⅳ级不良反应情况[n(%)]

3 讨 论

随着居民生活方式的转变以及环境污染的加剧，我国肺癌的发病率明显上升，老年患者是各类肺癌的高发人群[5-6]。对于这部分高龄患者来讲，由于年龄因素其身体机能出现不同程度的退化，且多合并高血压、冠心病等基础性疾病，常规开胸手术的创伤较大，患者术后死亡率较高，因此高龄肺癌患者一般直接采用放化疗治疗方案[7-8]。HAAS等[9]研究指出胸腔镜肺癌根治术患者的5年生存率与传统术式一致。同时胸腔镜肺癌根治术可使局部解剖操作更加精细，术中止血更加确切，有效减少了术中出血量，而且由于其不需要撑开肋骨，完全镜下操作，手术创伤明显减少，完全适用于早期的高龄肺腺癌患者。

研究表明，60%以上的肺腺癌患者术中切除了能够看到的肿瘤病灶，但仍会出现术后复发，因此术后辅助化疗是减少肺腺癌患者复发和转移的重要治疗措施[10-11]。目前以铂类为主的双药联合化疗仍是治疗肺腺癌的主要方案，铂类抗肿瘤药物是细胞周期非特异性药物，能够有效阻止肿瘤细胞DNA复制，破坏细胞膜结构，抗肿瘤效果显著[12]。顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，单纯使用的抗肿瘤有效率可达16%～20%；多西紫杉醇可增强细胞微管聚合效果，从而抑制微管解聚和癌细胞进展，二者联用可产生协同效果，是目前治疗肺腺癌的标准化疗方案[13]。

培美曲塞是新一代细胞周期特异性抗代谢药物，属于抗叶酸制剂，能够通过干扰肿瘤细胞复制过程中的叶酸代谢，起到抗肿瘤效果；同时可抑制二氢叶酸还原酶以及胸苷酸合成酶等的活性，减少嘌呤产物与胸腺嘧啶核苷生成物，从而起到抑制肿瘤细胞DNA合成的作用[14-15]。本研究对高龄肺腺癌患者术后采用了不同的化疗方案，经过4个周期的化疗后，结果表明两组的ORR分别为36.21%和33.33%，疗效相当。而且通过对两组患者的PFS和生存率进行比较发现，两组患者的PFS及1年生存率、2年生存率比较并无明显差异，这表明两种化疗方案均能对高龄肺腺癌患者产生一定的效果。但本研究结果显示两组患者的ORR及2年生存率都不是很高，这主要是由于高龄肺腺癌患者病情较为严重，虽然分期并不是晚期，但是低/低中分化患者所占比例较高，这部分患者对于化疗的敏感性低，难以起到有效的作用，加之患者年龄较高，身体机能退化，免疫力弱，导致患者的治疗效果并不显著。同时高龄患者多合并其他基础性疾病，导致患者化疗的耐受性降低，尤其是术后辅助化疗，必须考虑到高龄患者对不良反应的耐受性。本研究结果显示，治疗期间观察组患者的骨髓抑制Ⅲ～Ⅳ级发生率明显低于对照组，其他不良反应两组比较无明显差异。这主要是顺铂作为第一代铂类药物，其毒副作用较大，且多西紫杉醇的骨髓抑制及过敏反应较为严重，因此导致对照组患者化疗期间出现的不良反应较为严重。而培美曲塞具有低毒、高效的特点，因此采用培美曲塞联合顺铂方案能够有效减轻患者骨髓抑制，高龄肺腺癌患者的耐受性较好。

综上所述，高龄肺腺癌患者胸腔镜术后采用培美曲塞联合顺铂或多西紫杉醇联合顺铂方案辅助治疗均能起到较好的治疗效果且疗效相当，但培美曲塞联合顺铂方案对患者造成的不良反应少，患者耐受性更好。