奥马珠单抗治疗高原藏族患者中重度过敏性哮喘的疗效及安全性分析

次旦央宗 贺航咏,2 詹曦,2 张艳艳 张云桃*

（1.拉萨市人民医院呼吸与危重症医学科，西藏 拉萨 850000；2.首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，北京 100020）

支气管哮喘（哮喘）是一种慢性气道疾病，过敏因素所致的过敏性哮喘在其中占很大比例[1]。中重度哮喘患者虽应用较大剂量吸入激素甚至全身激素仍难以使哮喘症状达到完全控制。因此中重度哮喘患者易产生全身激素依赖，长期系统激素应用可导致系列并发症，尤其以感染和代谢紊乱常见。因此，通过糖皮质激素以外的特异性途径阻断过敏的炎症反应，达到控制哮喘的目的成为近年来治疗新靶点的焦点。

奥马珠单抗是重组人源化抗IgE 单克隆抗体，能通过中和血清游离IgE 而降低游离IgE 水平[2,3],进而抑制下游的炎症反应，最终明显改善哮喘的症状、改善肺功能和生活质量，并可以减少哮喘反复急性发作频率、显著降低全身激素的用量。其疗效和安全性已得到国内外多项研究的证实，并被列入过敏性哮喘的治疗指南[4]。

西藏地区藏族患者有特殊过敏因素，且由于生活环境和条件所限，往往难以脱离过敏原，部分患者可表现为中重度过敏性哮喘且控制困难。然而，目前尚无西藏地区高原藏族中重度过敏性哮喘患者应用奥马珠单抗治疗的疗效和安全性评价研究。因此本研究拟对我院呼吸与危重症医学科首先应用奥马珠单抗在西藏地区治疗中重度过敏性哮喘藏族患者的疗效及安全性进行分析评价。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2021 年4 月至2022 年5 月就诊在拉萨市人民医院呼吸与危重症医学科的中重度过敏性哮喘患者。入选标准：①世居藏族；②年龄大于等于18周岁；③患者血清总IgE 检测阳性；④依照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组支气管哮喘防治指南（2020 年版）诊断支气管哮喘[5-7]。⑤所有患者均依照哮喘防治指南规范应用第3级、第4级或第5级吸入药物治疗满半年。排除标准[7]：①处于哮喘急性发作期；②对药物有过敏反应者；③血清总IgE 大于1500IU/mL，或小于30 IU/mL。

1.2 用药方案

结合药物使用说明及国内指南推荐意见，每次给药剂量根据患者体重和治疗前测定的血清总IgE基线值确定。给药间隔时间为每4周给药1次，治疗6月后停用[7]。

1.3 评价指标

疗效方面：评价患者经奥马珠单抗治疗前后哮喘控制评分(asthma control test,ACT)、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1s,FEV1%）、呼气峰流速（PEF）、血清总IgE、外周血嗜酸粒细胞计数、治疗后哮喘急性发作次数、口服或静脉激素用量变化。安全性方面：观察患者是否发生皮肤瘙痒、头晕、恶心、嗜睡、大汗、双下肢水肿等症状或其他严重与用药相关不良事件。同时收集患者的性别、年龄、体重指数（BMI）、基础疾病及合并症、哮喘分级分期情况、过敏原检测结果等。

1.4 统计学处理

计数资料采用均数±标准差或中位数及四分位间距表示，自身前后比较采用广义估算方程，当P 值小于0.05时差异有显著性。

2 结果

2.1 患者一般情况

如表1 所示，7 例中重度过敏性哮喘患者中位年龄53（44，65）岁，哮喘病史4（2，8）年，其中中度哮喘5例，重度哮喘2 例。基线血清总IgE 为206.15（130.15，253.45）IU/ml，有明确过敏原阳性者5 例，其中粉尘最多，其次为藏香、烟雾、草木花粉。基线ACT 评分为13(11.0，13.0)分。

表1 7例中重度过敏性哮喘患者的基线资料

2.2 奥玛珠单抗用药情况

5 例患者每次皮下注射奥马珠单抗剂量为300mg，1 例患者需每次450mg，另1 例患者每次皮下注射600 mg。截至2022 年5 月，所有纳入的7 例患者均完成为期6个月的治疗疗程。

2.3 奥玛珠单抗疗效评估

2.3.1 治疗前后的哮喘控制率和ACT 评分比较。基线时纳入的7 例患者虽经3 级以上治疗哮喘均未得到控制，良好控制率为0%；经奥马珠单抗治疗6月后，控制率可达100% (图1)。ACT 评分从基线期12.6 分升高至治疗6月后的22.0分(P＜0.001，表2)。

表2 ACT评分治疗前后对比

2.3.2 肺功能改善情况。经奥马珠单抗治疗后，未应用支气管舒张剂及用药后的PEF 和FEV1%均较基线明显升高，肺功能改善明显(表3)。

表3 治疗前后肺功能指标比较

2.3.3 治疗前后全身激素用量和急性发作次数的比较。7 例中1 例为口服激素依赖型重症哮喘。这1 例激素依赖型哮喘患者经奥马珠单抗治疗后，急性发作次数从基线期3 次/月减少至6 个月后未再发作，但仍需联用低剂量口服激素，其他6例治疗后无急性发作，均停用口服激素治疗。

2.3.4 治疗前后血清IgE和嗜酸粒细胞计数比较。如图2a和图2b所示，治疗前后患者的血清IgE 和嗜酸粒细胞计数无显著下降。

2.4 奥马珠单抗治疗过程中不良反应观察

7 例患者累计进行了40 例次皮下注射奥马珠单抗的治疗，未观察到皮肤瘙痒、头晕、恶心、嗜睡、大汗、双下肢水肿等药物相关不良反应。

3 讨论

本研究纳入了7例接受奥马珠单抗治疗的中重度过敏性哮喘患者，对所有完成为期6 个月治疗疗程的患者进行疗效分析，首次发现奥马珠单抗能够减轻高原藏族患者过敏性哮喘相关症状，减少哮喘急性发作频率，改善肺功能，并显著降低全身激素用量，与国内外其他非藏族人群的相关研究结果一致。在安全性方面本研究中无1 例出现大汗、头晕、恶心，头晕、嗜睡、皮肤瘙痒、双下肢水肿等相关不良反应，初步提示该药物在高原藏族人群中应用是安全的，但也可能与纳入的病例数尚且偏少有关，还需要扩大样本量进一步观察不良反应在藏族患者人群中的发生情况。

本研究中发现，应用奥马珠单抗后高原藏族患者血清IgE和嗜酸粒细胞计数的变化并不明显，且还有个别患者在治疗过程中有升高趋势。既往研究多观察到应用奥马珠单抗后患者的血清IgE和嗜酸粒细胞计数出现下降，与本研究观察到的情况不一致。本研究中患者IgE和嗜酸粒细胞计数未显著下降可能与高原地区特殊地理环境、藏族人群相对独特的生活习惯如长期使用可疑为过敏原的藏香或生物燃料，且患者未能脱离过敏环境有关，这一点有待在进一步深入研究。

本研究中患者均用药满半年后停药，目前随访过程中均处于控制良好状态。国内奥马珠单抗的专家共识推荐治疗有效者可考虑继续用药至12 个月甚至长期用药［6］。但西藏高原地区患者因其依从性和经济承受力有限，奥马珠单抗的最佳疗程尚需更长时间的随访和更大样本量的观察来评价，同时需坚持随访患者的哮喘控制情况以及生物标志物等进行综合评估。因此，奥马珠单抗在高原地区藏族哮喘患者中疗程仍需要进一步研究。

综上所述，本研究首次评价了完成6 个月疗程的高原藏族中重度过敏性哮喘患者奥马珠单抗治疗的疗效和安全性，提示奥马珠单抗在该地区人群中有助于控制症状、改善肺功能、减少急性发作和全身激素应用，且患者耐受性好，具有较好的应用前景。