头穴透刺联合丁苯酞可改善大脑中动脉狭窄患者的低灌注侧支循环及认知功能

马 宇，路 凯，马 龙，崔友祥，孙云川

河北省沧州中西医结合医院1影像中心，2神经内科，3放疗中心，河北 沧州 061001

脑卒中是世界范围内人口死亡的常见原因之一，其 发生以突然性的意识及语言障碍、昏倒、半身不遂等为典型临床表现，大脑中动脉（MCA）狭窄是诱发脑卒中的重要危险因素之一［1］。脑卒中患者由于血栓等原因导致脑组织局部血液供应障碍，而局部脑组织因缺血、缺氧逐渐发生软化、坏死，同时该发病区域的神经功能也受到严重损伤，患者继而出现认知、语言、行动障碍，感觉运动及视神经障碍等［2］。大脑在侧支循环供血动脉出现严重狭闭时，将发生侧支或新生血管吻合至缺血区域，使缺血区域得到不同程度的代偿性血液灌注，从而减轻缺血区域的梗死，降低神经损伤程度，该过程为侧支循环开放［3］。侧支循环是决定卒中患者梗死体积、血管再通及新血管重建以及预后程度的关键，尤其是MCA受累面积超过70%以上的严重MCA狭窄患者［4］。有研究表示［5］，丁苯酞具有重构缺血区域微循环，改善脑组织能量代谢、保护脑神经细胞、促进侧支循环开放的作用；亦有研究指出［6］，头部电针刺激可促进局部脑血循环，改善脑卒中梗死区域血流量。而两者联用对卒中患者侧支开放及认知功能恢复研究尚少。本研究采用头穴透刺联合丁苯酞治疗MCA严重狭窄患者，观察其对低灌注侧支循环开放效果及认知功能的影响，望为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月～2020年12月我院神经内科门诊收治的符合纳入标准的96例单侧MCA狭窄患者作为研究对象。纳入标准：患者年龄44～75岁；颅多普勒超声检查确诊MCA严重狭窄者；经头MRI检查证实脑内无急性梗死现象，且患者1月内无缺血性梗死病史；患者及家属均知情并同意。排除标准：头部MRI提示颅内占位或有水肿现象；患者有低血糖或甲状腺功能减退、脑小血管病等疾病；患有严重心肺及肝肾功能障碍、帕金森及阿茨海默症等精神类疾病者；1月内使用过丁苯酞、溶栓药物或其它血管内介入治疗MCA狭窄者；对本实验药物过敏或不耐受者。采用随机数字表法将所有患者随机分为研究组及对照组，48例/组。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。本研究已通过医学伦理委员会审批。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of the two groups of patients[n=48,n(%)]

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 两组均给予基础药物治疗：阿托伐他汀（天方药业，国药准字H20051984，规格：10 mg/片）+氯吡格雷（深圳信立泰药业，国药准字H20000542，规格：75 mg/片）两种联用，每种口服1片/d，连服4周。研究组在基础治疗上增加头穴透刺及丁苯酞：丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司）0.2 g，口服3次/d，连服30 d；高血压患者均采用二甲双胍降血压。

头穴透刺治疗：根据GB/T12346-2006《腧穴名称与定位》选择穴位，依次为络却、承灵、通天、正营、承光、目窗、五处、临泣、头维、曲鬓、天冲、角孙、和髎；操作方法：选用华佗牌针灸针（苏州医疗用品厂生产，规格：0.35 mm×40 mm），将针具消毒，取患者正坐位，对相关穴位皮肤行常规消毒。透刺方向依次为络却向承灵、通天向正营、承光向目窗、五处向临泣、头维向曲鬓、天冲向角孙、曲鬓向和髎方。进针须平刺，沿着头皮穴位斜向刺入帽状键膜下层，进针1寸，运用抽提手法，即将灸针沿一个方向旋转至“插之不进，提之不出”的得气状态，然后行提插的针灸手法。抽提幅度在0.5～1.0 cm，每次行针30 s，每秒抽提4～6次。待进针15 min后捻针，捻针频率及时间与提插相同。待进针30 min后起针，在起针前先捻针，操作与上相同。每周治疗2次，每次以不超过60 min为适宜。

1.2.2 影像学检查 两组患者入组后治疗开始前清晨，及治疗30 d后次日清晨均行CT灌注（CTP）扫描检查：检查前患者遵医嘱禁食4 h，入室后开放肘静脉建立双通高压注射器连接通道。取患者仰卧位，使患者头部与扫描设备眦耳线和正中线吻合，将头部固定并嘱咐患者保持双眼及口部紧闭，保持清醒并放空大脑。采用采用西门子Definition Flash双源CT（西门子）先进行平扫，确定病灶区域后以5 mL/s速度注射50 mL非离子型碘造影剂，后立即用50 mL 0.9%氯化钠溶液以相同速率冲管。设备设定参数：电压80 kV，电流220 mAs，层厚5 mm，层距5 mm，间隔时间0.5 s，视野25 cm，矩阵512×512。扫描结果由2位10年以上CTP诊断经验的医生共同测量分析，将获得的原始数据经EBW软件进行处理，对CTP图像患病侧灌注区行手工勾画感兴趣位置，并用镜像对称方法画出其非患病对称脑区，记录双侧CTP的脑血容量（CBV）、脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）和达峰时间（TTP），计算患区灌注参数与对称非患区灌注参数比值，即rCBV、rCBF、rMTT、rTTP，最终结果以2位医生测量的平均值为准。

1.2.3 血清检验及功能量表 取两组患者入组后治疗开始前清晨及治疗30 d后次日清晨空腹静脉血5 mL，置于离心机（上海卢湘仪离心机仪器有限公司，TD6K）上，以3500 r/min 速率离心10 min 后取上清液，并置于-80 ℃下保存待测。检测指标：血清一氧化氮、内皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、s100β蛋白水平，上述检验试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

两组患者治疗前后均行简易精神状态评价量表（MMSE）评价患者认知能力。MMSE从时间、地点、即刻及延时记忆、注意力及计算力、语言及视觉空间等7个方面测量，共30道题目，每题答对计1分，答错或不知则视为0分。27分及以上认知正常，21～26分为轻度认知障碍，10～20分为中度认知障碍，9分及以下为重度认知障碍。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0 进行数据处理与分析，计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CTP各参数比较

两组治疗前各参数差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后与治疗前相比各参数差异有统计学意义，其中研究组治疗后的CBV、CBF高于治疗前，高于对照组治疗后（P＜0.05），MTT、TTP、rCBV、rCBF、rMTT、rTTP均低于治疗前，低于对照组治疗后（P＜0.05）；对照组治疗前后各参数差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。患者CTP图像示例（图1）。

图1 患者CTP图像Fig.1 CTP imagings of patients

2.2 血清指标比较

两组患者治疗前各血清指标的差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后的差异均有统计学意义（P＜0.05），其中两组血清一氧化氮、ET-1、VEGF、BDNF、NSE、s100β水平均高于治疗前，且研究组高于对照组；两组治疗后TXB2、AngII均低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 两组患者血清指标比较Tab.3 Comparison of serum indicators between the two groups(n=48,Mean±SD)

2.3 认知功能比较

两组治疗前各指标的差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后与治疗前的差异有统计学意义，且研究组各指标均高于对照组（P＜0.05，表4）。

表4 两组患者治疗前后认知功能比较Tab.4 Comparison of cognitive function between the two groups before and after treatment(n=48,Mean±SD)

3 讨论

颅内动脉狭窄或闭塞已被证实是诱发卒中的最主要危险因素，其不仅可增加卒中发生风险，还会诱发患者认知功能障碍，其中以MCA狭窄最为典型［7］。MCA狭窄使大脑长期处于低灌注状态、脑内血氧储备能力下降，导致海马区神经元代谢异常；伴随氧自由基的大量释放，周围神经细胞大量损伤，最后致使海马区神经元凋亡，患者出现记忆力、注意力等多项认知功能严重障碍［8］。有研究表明，微血管代偿供血可有效提高低灌注脑组织的血流量，降低因血氧储备不足而造成的脑组织损伤，减缓认知功能损害［9］。如何促进MCA严重狭窄患者侧支循环开放，成为缓解患者脑组织长期低灌注，降低大脑认知损害的关键。大量基础及临床实践证实，丁苯酞具有保护脑组织，改善脑部微循环，提高脑梗死区域血流量，改善认知障碍等作用［10-13］。头穴透刺疗法是采用灸针以经络为基础，通过向相关穴位变化不同的透刺方向、透刺角度，以期达到通脏腑、通营卫、通经络进而治疗疾病的作用。中西医结合治疗已在脑卒中认知障碍中取得显著疗效［14］。既往有研究通过血清神经元特异性烯醇化酶、S-10013水平及脑前动脉、中动脉、后动脉血流速度、神经功能滞经功能缺损评分量表和日常活动能力评估丁苯酞注射液联合针刺治疗急性缺血性脑卒中的疗效，结果显示可改善患者神经功能、日常活动能力和颅内血流动力学状态，减轻脑组织损伤［15］；也有学者通过甘油三酯、同型半胱氨酸、AngⅡ、脑卒中专用生活质量量表评分来评估丁苯酞氯化钠联合温针灸治疗进展性脑卒中的疗效，结果显示其可有效降低患者脑循环障碍发生风险，改善患者生活质量［16］。本研究则是针对有脑卒中重要危险因素的MCA狭窄患者进行头穴透刺联合丁苯酞治疗，并通过CTP各参数、血清一氧化氮、ET-1、VEGF、BDNF、NSE、s100β水平及MMSE量表等评价治疗效果，这也是本研究与既往研究的最大不同。

本研究显示，研究组在治疗后血清一氧化氮、VEGF水平高于治疗前，高于对照组；而血清ET-1、AngII及TXB2水平低于治疗前，低于对照组（P＜0.05）。分析其原因可能为丁苯酞可通过上调一氧化氮、VEGF的表达，下调ET-1及AngII以及花生四烯酸及其代谢产物的表达量，抑制血小板凝聚，促进血管内皮细胞的粘附、聚集，加速新血管的生成，进而提高脑梗死区域的血灌注量；并通过抑制氧自由基对细胞内皮及神经细胞的损伤，提高脑细胞的抗氧化能力，抑制神经细胞的凋亡，发挥脑保护的作用。同时现代医学分析可知，脑卒中患者血液多呈粘、凝、浓的状态，针灸通过刺激头部穴位，使大脑皮质运动相关脑区得到激活，刺激生理功能恢复，促进脑部血液循环，提高神经功能活跃程度，进而增强血浆纤溶系统活性，促进新侧支循环的开放［14］。有研究发现，经头穴刺激后，脑卒中模型大鼠大脑皮层CXCL12-CXCR4信号通路被激活，使血清VEGF表达水平上调，加速微血管形成，促进脑神经损伤修复［6］。

本研究对两组患者治疗前后的CTP结果比较发现，联合组治疗后CBV、CBF均有上升，MTT、TTP均下降（P＜0.05），提示MCA严重狭窄患者在治疗后，侧支开放程度增加，低灌注区血流量及血容量高于治疗前。BDNF是神经营养因子家族成员，可保护脑组织缺血性损伤，修复并促进神经元生长分化，预防运动神经凋亡；NSE主要分布于神经元及神经内分泌细胞内，游离参与糖酵解过程；s100β蛋白分布于中枢神经系统和周围神经系统的细胞内，低浓度时可保护并营养神经系统，刺激神经元生长，提高神经元细胞的生存能力。本研究还对两组患者的血清样本进行了检测对比，MCA严重狭窄患者经过头穴透刺联合丁苯酞治疗后，BDNF水平升高，NSE、s100β水平降低（P＜0.05），可间接反映受损脑组织得到明显修复。这是由于当血脑屏障打破后，BDNF、NSE、s100β透过血脑屏障大量外溢，BNDF 越低，NSE及s100β水平越高，提示脑损伤越严重［17-18］。治疗前后两组患者的MMSE 评分同步显示，研究组患者治疗后认知功能高于治疗前，高于对照组（P＜0.05），评分结果与血清检验结果相互吻合。有研究发现在脑梗死的基础治疗上联合头穴丛刺可显著提升患者MMSE评分［19］，而本研究头穴透刺与其采用的头穴丛刺也有异曲同工之效。

综上所述，头穴透刺联合丁苯酞可有效提高严重MCA狭窄患者侧支循环开放程度，提高脑血容量及血流量，降低脑损伤程度，有效促进认知功能恢复。