PET心肌灌注--代谢不匹配能准确诊断阻塞性冠心病

王方虎，徐卫平，杜东阳，程希元，路利军，王淑侠

1广东省人民医院（广东省医学科学院）核医学科，广东 广州 510080；南方医科大学2生物医学工程学院，3公共卫生学院，广东 广州 510515

冠心病（CAD）已经成为我国居民慢性病的主要死因，其发病率和死亡率正逐年上升，且呈现出年轻化的趋势［1］，有效且准确的早期诊断对控制冠心病意义重大。冠状动脉血管造影是临床诊断阻塞性冠心病的“金标准”［2］，该检查虽简单易行，但存在有创、造影剂过敏、血管损伤等缺点［3-4］。正电子发射计算机断层显像（PET）作为一种无创的检查方式［5-6］，在冠心病的诊断、危险分层和预后评价中应用逐年增长［7-10］。PET心肌灌注显像（MPI）能够无创、准确地定量测量心肌血流量（MBF）、灌注总缺陷（TPD）等临床指标［11-12］，对阻塞性CAD的诊断和危险分层具有良好的准确性［13-14］。PET心肌代谢显像（MMI）能够有效、准确地评估心肌活力，可用于指导阻塞性CAD的血运重建和预后评价［15-16］。将PET-MPI与MMI相结合，可获得PET“心肌灌注-代谢不匹配”（MIS），这一定量指标被临床视为存活心肌的判断标准［17］，但目前尚未用于阻塞性CAD的无创诊断。本研究提出将定量的PET MIS与静息MPI相结合，通过构建冠脉血管分类的Logistic回归模型，观察能否进一步提高阻塞性CAD的诊断准确性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2017年10月～2019年9月在广东省人民医院就诊住院的疑似CAD患者97例。纳入标准：均接受13N-NH3PET/CT MPI、18F-FDG PET/CT MMI和冠状动脉血管造影三项检查。排除标准：既往患有严重心脏瓣膜病、重症心肌炎、心律不齐、图像质量差或临床数据缺失。本研究已通过我院医学伦理委员会审查，并获得患者及家属的知情同意。

1.2 心脏PET/CT显像

所有患者均在静息状态下，依次进行13N-NH3PET/CT MPI和18F-FDG PET/CT MMI。显像前，患者需禁食至少6 h，12 h内禁止吸烟、停止服用咖啡因类饮料及药物，48 h内停止服用心脏相关药物。

对于13N-NH3PET/CT MPI，受检者的13N-NH3注射剂量统一为20 mCi（误差±10%），动态采集15 min，采用基于有序子集期望最大化（2次迭代，24个子集）算法和高斯滤波（FWHM=5 mm）分别重建出1帧静态图像、16帧心电门控图像和21帧（12×10 s、6×30 s、2×60 s、1×180 s，10 min）动态图像，同时在重建过程中对图像进行衰减校正、散射校正和随机校正。

对于18F-FDG PET/CT MMI，根据受检者是否患有糖尿病及初始血糖值，口服25 g或50 g葡萄糖粉进行糖负荷，45 min后静脉注射5 U或3 U胰岛素，之后每隔30 min监测1次血糖，直至受检者血糖降至7.8 mmol/L及以下方可注射FDG 药物，剂量系数为0.2 mCi/kg，90 min后进行20 min的静态采集，采用有序子集期望最大化算法和高斯滤波分别重建出1帧静态图像和16帧心电门控图像。

心脏PET/CT图像采集流程如下：先进行CT定位扫描（120 kVp，10 mA），用于确定患者断层显像的位置；再进行15 min或20 min的PET断层采集，最后进行CT扫描（140 kVp，80 mA），用于PET图像的衰减校正等。

1.3 PET图像分析

使用QPS/QGS商用软件将断层PET图像自动调整为短轴、水平长轴和垂直长轴图像，根据美国心脏协会的17段模型分别生成MPI和MMI的靶心图。根据靶心图分别计算出左前降支、左回旋支和右冠状动脉的局部定量指标：（1）TPD（%）：反映心肌灌注缺损的程度；（2）MBF[mL/(min/g）]：表示单位时间内通过单位质量心肌的血流量；（3）MIS：是指心肌组织在灌注图像中表现为灌注降低或缺损，而在代谢图像中对18F-FDG摄取正常或相对增加。

1.4 冠状动脉血管造影

所有患者均在PET/CT检查的1月内按照临床标准进行检查。心内科医师根据造影图像判断每支冠状动脉是否存在狭窄以及狭窄程度。判定患有阻塞性CAD的标准为至少存在一支冠状动脉的直径狭窄≥75%［12］。

1.5 数据划分与模型构建

将97 例患者按照5：3 随机划分为训练集（n=61，183支血管）和测试集（n=36，108支血管），训练集用于模型训练，测试集用于模型的性能评估与比较。

采用单变量和多变量的Logistic回归分析来评估TPD、MBF和MIS预测阻塞性CAD的能力。首先，在单变量Logistic回归分析中，将ROC曲线上敏感度和特异性相等的点确定为指标的最佳截断值。其次，建立3个Logistic回归分类模型，分别为：Model_1（包含TPD和MBF）、Model_2（仅包含MIS）、Model_3（包含TPD、MBF和MIS）；采用ROC曲线下面积（AUC）评价模型性能，并使用Delong检验［18］比较模型间的差异是否有统计学意义。最后，采用CART算法构建决策树用于快速判断血管是否存在狭窄、患者是否患有阻塞性CAD。

1.6 统计学分析

采用SPSS22.0和MedCalc15.2.2软件对各项数据资料进行统计学分析，计数资料以n(%)表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征

冠状动脉血管造影结果显示，97例患者中，有阻塞性CAD 患者87 例（94%），非阻塞性CAD 患者10 例（6%）。与非阻塞性CAD患者相比，阻塞性CAD患者中男性更多，且舒张压和收缩压更高（P＜0.05，表1）。

表1 97例患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of 97 patients(Mean±SD)

2.2 阻塞性CAD的有效预测因子

在训练集的183支血管中，有101支（55%）狭窄≥75%，诊断为阻塞性CAD；剩余82支（45%）血管狭窄＜75%，诊断为非阻塞性CAD。与非阻塞性CAD的血管相比，阻塞性CAD 的血管具有更高的TPD、MIS 和更低的MBF，差异均有统计学意义（P＜0.001，表2）。

表2 定量指标TPD、MBF和MIS在训练集两类血管中的差异性比较Tab.2 Comparison of the three indicators (TPD,MBF and MIS) in vessels with and without obstructive CAD on the training set(Mean±SD)

在单变量Logistic回归分析中，TPD、MBF和MIS在测试集中的AUC 值分别为：0.735（95%CI：0.642～0.816）、0.758（95%CI：0.666～0.835）和0.823（95%CI：0.737～0.889），均为阻塞性CAD的有效预测因子。根据单变量模型的敏感度和特异性曲线（图1），确定了TPD、MBF和MIS在鉴别阻塞性CAD时的最佳截断值分别为：6%、0.65 mL/min/g、9%。

图1 MIS在鉴别阻塞性CAD时的敏感度和特异性曲线Fig.1 Sensitivity and specificity for the identification of obstructive CAD using regional MIS.

2.3 MIS对阻塞性CAD的诊断价值

经Logistic 回归算法分别训练后，Model_1、Model_2 和Model_3 在测试集上的AUC 值分别为0.766（95%CI：0.674～0.842）、0.823（95%CI：0.737～0.889）和0.839（95%CI：0.756～0.903）（图2）。与Model_1相比，Model_2的AUC值虽有所提高，但差异无统计学意义（P=0.272）；而Model_3的AUC值较Model_1显著提高（P=0.0034）。AUC值愈大，模型的诊断性能愈高，因此MIS的引入，提升了模型对阻塞性CAD的诊断准确性。

图2 三个模型在测试集上的ROC曲线Fig.2 ROC curves of the three models on the validation set.

2.4 MIS与TPD、MBF间的关系

根据TPD、MBF和MIS的最佳截断值，对训练集中的183支血管进行分组分类（图3）。在85支MBF＞0.65 mL/min/g的冠脉血管中，随着MIS的增高，阻塞性CAD的发病率在两组TPD中均升高（50%vs16%和72.2%vs0）；相似地，当MBF≤0.65 mL/min/g时，在两组TPD中，MIS≥9%血管的发病率均高于MIS＜9%的血管（70%vs36.4%和94.2%vs57.1%）。采用Spearman 相关性分析，证实MIS与局部TPD成正比（r=0.71），与局部MBF成反比（r=-0.33）。

图3 当冠脉血管的MBF＞0.65 mL/min/g（A）及MBF≤0.65 mL/min/g（B）时，阻塞性CAD在不同TPD和MIS组别中的发病率Fig.3 Prevalence of obstructive CAD across different categories of TPD and MIS in vessels with MBF＞0.65 mL/min/g(A)and MBF≤0.65 mL/min/g(B).

2.5 决策树

根据TPD、MBF和MIS的最佳截断值，构建了冠脉血管分类的决策树（图4）。该决策树共有3个节点，4个分支，其中局部MIS值作为根节点，当MIS＜9%时，决策树不再进行分裂，当MIS≥9%时，则根据TPD和MBF继续分裂。将构建的决策树应用于测试集的108支冠脉血管，4个分支的预测准确率分别为：46%、68%、78%和96%，可见，随着节点的分裂，决策树的预测准确率逐渐升高。

图4 基于TPD、MBF和MIS的最佳截断值，构建的冠脉血管分类的决策树Fig.4 Decision tree for the identification of obstructive CAD based on the best trade-off values of TPD,MBF and MIS.

3 讨论

核医学科医生传统上依靠视觉评价和半定量分析对PET图像做出解释和判断［19-20］，该方法虽简单易行，但受医生个人主观影响较大，且医生间因临床经验不同，对图像做出的判断和解释差异性较大，从而使得该方法的诊断准确性较低［21］。近年国内外多项研究证实PET MPI定量分析能够显著提升阻塞性CAD诊断的准确性。如有学者将定量的心肌血流储备分数与负荷状态下的MBF、TPD相结合，构建多变量的Logistic回归模型用于阻塞性CAD 的诊断分析，结果显示模型的AUC值由0.790提升至0.875（P＜0.05），且重分类改善指标为0.99，提示模型的诊断准确率显著提高［12］。有学者在MBF和心肌血流储备分数的局部量化分析中引入运动校正，结果显示校正后的局部负荷MBF和心肌血流储备分数改善了阻塞性CAD的诊断性能［22］。但是，以上研究均需患者在静息和负荷两种状态下进行检查，对于中重度患者而言，负荷检查容易导致心脏不良事件，如致命性心律不齐、心源性休克等，医生和患者都需要承担巨大的心理压力和医疗风险。因此，我国临床核医学科室（以广东省人民医院为例）大多采用静息PET MPI与MMI相结合的方式，对阻塞性CAD患者的心肌存活情况进行判定，且并未将其用于阻塞性CAD的无创诊断。本研究尝试将静息PET MPI和MMI相结合，评估定量的PET MIS指标对阻塞性CAD诊断的价值。

当把阻塞性CAD定义为血管狭窄≥75%时，单变量Logistic回归分析结果显示TPD、MBF和MIS均为阻塞性CAD的有效预测因子，与既往研究结果相符合［11-12］。与Model_1相比，Model_2的AUC值虽有所增加，而差异无统计学意义，说明单独的MIS指标可用于阻塞性CAD的诊断，但并不能提高诊断的准确性。包含MIS指标的Model_3经训练后在测试集上性能最优，获得了最高的AUC值（0.839），且与Model_1之间的差异有统计学意义，说明定量的MIS为阻塞性CAD的诊断提供了更多有用信息，能够进一步提升模型的诊断性能。与文献［12］相比，本研究所提出模型的AUC值虽然略低（0.839vs0.875），但是两者之间仍有可比性，且本研究仅需患者在静息状态下进行检查，避免了负荷检查导致的心脏不良事件，降低了医生和患者的风险。

此外，基于Model_3构建的决策树，在测试集中表现出较高的准确度，随着节点的增多，决策准确度也随之升高，最高达到了96%。因此，在临床诊断阻塞性CAD时，除了定量的灌注显像指标之外，也可以将量化的MIS纳入诊断依据的行列，综合衡量，可提高诊断的准确性。

本研究有一定的局限性：首先，这是一项单中心的回顾性分析，可能会导致对结果的偏倚，故亟需开展多中心或者大样本研究；其次，本研究未包含PET负荷实验，因此未能评估MIS和静息MPI联合显像相较于负荷显像的优劣势。

综上所述，局部量化的PET MIS是阻塞性CAD的有效预测因子，将其与MPI相结合能够进一步提升阻塞性CAD诊断的准确性，能够为疑似病例的早期诊断提供有用的临床信息。