达格列净辅助治疗肥胖型T2DM患者的效果 及对其血糖波动的影响

刘佳 王芳△ 张淼 陈雪云 王朴

（北京市西城区展览路社区卫生服务中心全科，北京 100037）

2型糖尿病（T2DM）是由胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗所致的慢性疾病，以血糖升高与代谢紊乱为特点[1]。T2DM和肥胖密切相关，调查显示，约80%T2DM患者体质量指数过高[2]。因此，降糖减重、改善胰岛素抵抗、严格控制血糖波动是治疗肥胖型T2DM的基本原则。既往研究显示[3]，单纯以二甲双胍口服治疗虽然可降低血糖水平，但长期服用胰岛细胞会随着服药时间的增加出现进行性降低，不利于控制血糖波动，而影响血糖控制情况。钠-葡萄糖协同转运蛋白2是非胰岛素依赖型口服降糖药物，其作用机制与胰岛细胞呈独立关系[4]，将其用于肥胖的T2DM中或可有效控制血糖波动。故本研究对此展开探讨，结果如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

患者及家属签署知情同意书后将本科室2021年1～6月期间104例肥胖型T2DM患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组（n=52）和观察组（n=52）。其中对照组男/女分别为30例/22例，分别占比为57.69%/42.31%；年龄50～65（58.52±6.89）岁；糖尿病病程1～8（5.74±1.77）年；糖化血红蛋白（HbA1c）7～10（8.32±1.08）%。观察组男/女分别为32例/20例，分别占比为61.54%/38.46%；年龄50～65（59.67±6.91）岁；糖尿病病程1～8（5.83±1.79）年；HbA1c 7%～10%（8.33±1.05）%。上述资料对比无统计学差异（P＞0.05）。

纳入标准：（1）符合T2DM[5]诊断标准，餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，存在多饮、多尿、多食、体重下降糖尿病典型症状；（2）糖尿病病史 ＞6个月；（3）HbA1c 7%以上；（4）体质量指数（BMI）28 kg/m2以上。

排除标准：（1）合并糖尿病急性并发症；（2）对本研究药物过敏；（3）反复尿路感染或生殖道感染。

1.2 方法

两组均予以糖尿病饮食及运动治疗，密切检测血糖水平等。

对照组予以二甲双胍：口服0.5 g/次二甲双胍（中美上海施贵宝制药，国药准字H20023371，规格0.5 g/片），3 次/ d。

观察组在对照组基础上增加达格列净：口服10 mg/次达格列净（阿斯利康制药，国药准字H20170120，规格10 mg/片），1次/d。

两组均连续治疗24周。定期随访，每4周随访1次，期间无1例失访及脱落。

1.3 观察指标

观察两组血糖控制效果、血糖波动情况、代谢水平、胰岛细胞功能及不良反应。

（1）血糖控制效果：治疗前、治疗后（治疗24周）抽取4 mL空腹肘静脉血，采用葡萄糖氧化酶法检测FPG、餐后2 h血糖（2 hPG）及采用高压液相层析法检测HbA1c水平。

（2）血糖波动情况：治疗前、治疗后（治疗24周）采用动态血糖检测仪系统（型号为GS1）行72 h动态血糖监测，将血糖监测资料导入电脑后进行数据处理，通过分析图谱记录平均血糖波动幅度（MAGE）、血糖平均水平（MBG）及最大血糖波动幅度（LAGE）。

（3）代谢水平：治疗前、治疗后（治疗24周）采用人体成分分析仪（TANITA BC-420）测量体质量指数（BMI）、腰臀比水平；治疗前、治疗后（治疗24周）4 mL空腹肘静脉血常规分离血清，采用罗氏（COBAS INTEGRA 800 型）全自动生化分析仪检测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平 。

（4）胰岛细胞功能：治疗前、治疗后（治疗24周）抽取4 mL空腹肘静脉血采用全自动生化仪（迈瑞2800型）测量空腹胰岛素（FINS）、FPG。计算胰岛素抵抗指数[HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5]，胰岛素敏感指数（ISI）（ISI=1/logFPG+logFINS）及餐后2 h胰岛素（2 h INS）。

（5）不良反应：治疗期间记录低血糖、关节痛、胃肠道反应发生情况。

1.4 统计学分析

数据录入SPSS 22.0软件中。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖控制效果对比

观察组治疗后FPG、2 hPG、HbAlc水平均较对照组低（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血糖控制效果对比（±s）

表1 两组患者血糖控制效果对比（±s）

注：与治疗前组内比较，*P＜0.05

组别HbAlc（%）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=52） 8.33±1.05 7.41±1.01* 9.23±1.16 7.05±1.21* 12.52±2.22 9.25±1.59*对照组（n=52） 8.32±1.08 7.86±1.05* 9.25±1.14 7.68±1.29* 12.59±2.13 9.98±1.68*t 0.048 2.227 0.089 2.569 0.164 -2.276 p 0.962 0.028 0.930 0.012 0.870 0.025

2.2 两组血糖波动情况对比

观察组治疗后MAGE、MBG及LAGE水平均较对照组低（P＜0.05），见表2。

表2 两组血糖波动情况对比（±s，mmol/L）

表2 两组血糖波动情况对比（±s，mmol/L）

注：与治疗前组内比较，*P＜0.05

组别MAGE MBG LAGE治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=52） 4.44±1.25 3.44±1.01* 10.23±3.16 8.05±1.21* 10.52±2.22 6.95±1.59*对照组（n=52） 4.36±1.21 3.88±1.05* 10.25±3.14 9.18±1.29* 10.59±2.13 8.18±1.68*t 0.332 2.178 0.032 4.607 0.164 3.835 p 0.742 0.032 0.974 ＜0.001 0.870 ＜0.001

2.3 两组代谢指标对比

观察组治疗后BMI、腰臀比、TC及TG水平均较对照组低（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者代谢指标对比（±s）

表3 两组患者代谢指标对比（±s）

注：与治疗前组内比较，*P＜0.05

组别BMI（kg/m2）腰臀比TC（mmol/L）TG（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=52）30.83±1.13 28.05±1.11*1.12±0.21 0.97±0.15* 4.82±1.22 3.88±0.82*2.73±0.84 2.02±0.46*对照组（n=52）30.86±1.11 28.75±1.05*1.13±0.13 1.04±0.16* 4.89±1.13 4.29±0.82*2.70±0.88 2.39±0.51*t 0.137 3.304 0.292 2.302 0.304 2.550 0.178 3.885 p 0.892 0.001 0.771 0.023 0.762 0.012 0.859 ＜0.001

2.4 两组胰岛细胞功能对比

观察组治疗后HOMA-IR、ISI水平均较对照组低，2 h INS水平较对照组高（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者胰岛细胞功能对比（±s）

表4 两组患者胰岛细胞功能对比（±s）

注：*P＜0.05与治疗前组内比较

组别HOMA-IR 2 h INS（mIU/L）ISI治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=52） 6.13±1.25 3.45±1.01* 35.23±3.36 58.25±6.21* 4.52±1.22 2.81±0.59*对照组（n=52） 6.16±1.21 3.95±1.05* 35.25±3.34 51.98±8.29* 4.59±1.13 3.08±0.68*t 0.124 2.475 0.030 4.365 0.304 2.163 p 0.902 0.015 0.976 ＜0.001 0.762 0.033

2.5 两组不良反应对比

观察组发生胃肠道反应、关节痛各2例，发生率7.69%（4/52）较对照组胃肠道反应、关节痛各2例，低血糖8例，发生率23.08%（12/52）低（χ2=4.727，P=0.030）。

3 讨论

肥胖的T2DM者而言，控制血糖水平十分重要[6]。以往临床通常以常规降糖药物为主治疗，随着临床学者对肥胖T2DM分子机制的深入研究发现，单纯予以常规降糖药物二甲双胍治疗易受糖尿病病程、胰岛素抵抗能力等多种因素的影响，其降糖药物的降糖效能会减弱，不利于降低血糖平稳控制[7]。达格列净作为降糖治疗的新生力量，具有增强胰岛素分泌、刺激胰岛素分泌、增加心肌细胞葡萄糖摄取率等多重作用，将其用于肥胖的T2DM患者中，以期能提高血糖控制情况，控制血糖波动。

一项荟萃分析显示[8]，在二甲双胍、胰岛素等基础上加用达格列净，均获得较好的临床疗效。任艳飞等[9]研究显示，达格列净治疗老年T2DM可降低FPG、P2BG，且这种降低情况呈剂量依赖性。另外，石红等[10]对肥胖型T2DM患者予以达格列净单药治疗结果显示，与基线FPG相比，24周后FPG平均降低1.2～1.66 mmol/ L，P2BG水平降低-2.18～3.74 mmol/L。这些研究均说明达格列净能使肥胖型T2DM患者获益。本研究中，观察组治疗后FPG、2 hPG、HbAlc水平均较对照组低（P＜0.05），说明达格列净辅助治疗血糖控制效果更为显著。达格列净作为SGLT2抑制剂兼具高选择性和特异性双重特性，通过抑制近曲小管钠-葡萄糖共转运体2促进钠和葡萄糖的排泄达到降低血糖及降低糖化血红蛋白。

血糖波动是T2DM患者慢性并发症发生（如心血管疾病、糖尿病视网膜病变等）的危险因素，长时间大幅度血糖波动对T2DM的危害可能超出持续的高血糖水平，因此，减少血糖波动是关键[11]。双胍类降糖药虽可降低餐后高血糖，避免血糖呈现大幅度波动情况，但随着糖尿病的病程延长，机体胰岛细胞功能将处于耗竭阶段，此时胰岛素抵抗作用较之前明显增强，单用降糖药物的效能将会减弱。本研究中采用动态血糖检测，结果发现，观察组治疗后MAGE、MBG及LAGE水平均较对照组低（P＜0.05），说明达格列净可有效控制肥胖型T2DM患者血糖波动。首先，达格列净是一种新型降糖药物，通过抑制SGLT2 阻滞肾脏对葡萄糖的重吸收而发挥降糖作用，其降糖过程不依赖于胰岛素分泌，降糖效能并不会随着胰岛功能的耗竭而减低，这一过程有利于平稳降低血糖；其次，可通过升高胰高糖素样肽-1等机制间接影响胰岛β细胞功能，平稳控制血糖变化水平。另外，本研究对两组胰岛β细胞敏感性观察显示，观察组治疗后HOMA-IR、ISI水平均较对照组低，2 h INS水平较对照组高（P＜0.05），说明达格列净能改善胰岛β细胞功能，这得益于达格列净可有效控制血糖水平平稳，使胰岛细胞休息，进而促使胰岛β细胞功能得到改善。

在代谢方面，肥胖因脂肪组织沉积增加，骨骼肌脂质堆积可导致细胞内甘油三酯含量急剧升高，对胰岛素下游通路的激活过程造成影响[12]。本研究中，观察组治疗后BMI、腰臀比、TC及TG水平均较对照组低（P＜0.05），提示达格列净可调节肥胖的T2DM患者代谢水平。达格列净可引起尿液中葡萄糖浓度增加，产生渗透利尿的作用；且尿糖增多可使能量丢失，通过能量负平衡达到体质量减轻，改善机体脂代谢水平。另外，就两组不良反应观察，观察组发生胃肠道反应、关节痛各2例，发生率7.69%较对照组胃肠道反应、关节痛各2例，低血糖8例，发生率23.08%低（P＜0.05），说明达格列净可减轻不良反应，主要体现在低血糖发生率降低，这可能与达格列净具有不依赖胰岛细胞功能而降低血糖的独特机制有关。

综上所述，达格列净可调节肥胖T2DM患者代谢水平，改善胰岛细胞功能，减轻血糖波动，提高血糖控制效果且不良反应少。肥胖T2DM患者血糖控制不佳的可导致心血管发生风险增加，由于各种原因的限制，本研究尚未对肥胖T2DM患者心血管发生风险展开探讨，后期将弥补上述不足进一步讨论。