亚临床甲状腺功能减退与慢性收缩性心力衰竭患者预后关系的meta分析

左秀秀，侯天华, 王宏祥

(1.承德医学院，河北 承德 067000； 2.承德市中心医院 心内科，河北 承德 067000)

心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，随着以指南为导向的规范化治疗的发展应用，心力衰竭患者的预后有了很大改善，但仍是心血管疾病患者住院和死亡的主要原因[1]。甲状腺激素作为人体重要的内分泌激素，直接影响心肌、心脏传导系统和外周血管，调节多种心脏功能。甲状腺功能减退增加心力衰竭发生及死亡和(或)再住院风险[2]，亚临床甲状腺功能减低(subclinical hypothyroidism，SCH)时即使轻微甲状腺激素水平改变也可能与心力衰竭的发生发展相关[3]。SCH是指血清中游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)水平正常而促甲状腺激素(TSH)水平升高，多于生化检测时发现，患者常因无症状或症状不明显而被忽视。目前有关SCH对心力衰竭患者预后的影响存在争议，既往虽有系统综述分析SCH与心力衰竭预后的关系[2, 4-5]，但各研究均未限定心力衰竭类型，而不同类型心力衰竭的预后差异明显。因此，本研究针对SCH与临床中占比较大的慢性收缩性心力衰竭(chronic systolic heart failure，CSHF)的预后进行meta分析，定量评估SCH对CSHF预后的影响。

1 资料与方法

1.1文献检索策略 计算机检索包含Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library的外文数据库以及包含中国生物医学文献数据库、中国知网、万方、维普的中文数据库，采用主题词与自由词结合的方式，检索有关SCH与CSHF预后相关的文献，检索年限为建库至2022年5月。以Pubmed为例，检索策略为:[(heart failure) OR (cardiac failure) OR(myocardial failure)]AND[(hypothyroidism) OR (thyroid-stimulating hormone deficiency) OR (thyroid function)]。

1.2纳入和排除标准 纳入标准:(1)研究类型：队列研究;(2)研究人群：CSHF患者，年龄≥18岁;(3)暴露因素：SCH;(4)结局指标：全因死亡、心脏事件或再住院;(5)文献语言：英文、中文。排除标准:(1)不能提取相关原始数据的研究;(2)综述、病例报告;(3)未区分SCH和甲状腺功能减退的文献;(4)重复发表的文献。

1.3文献筛选和资料提取 由2位研究人员按照纳入排除标准分别检索计算机电子数据库、手工检索相关系统评价及综述中的参考文献，筛选文献并提取数据，如遇争议则由第3方协议解决。数据提取的内容包括：第一作者、发表年份、研究地区、研究对象的人数、SH的定义、随访时间、平均年龄、男性所占百分比、结局指标、校正混杂因素。

1.4质量评价 由2位研究人员依据纽卡斯尔-渥太华评价量表(NOS)[6]对纳入的文献进行评价，若有争议由第3方协议解决。质量评价的标准包括：(1)暴露组与非暴露组的代表性；(2)暴露因素的确定；(3)研究起始时没有要观察的结局指标；(4)是否控制混杂因素；(5)是否有盲法的独立评价；(6)随访时间；(7)随访的完整性。每个研究得分范围0～9分。

1.5统计学方法 采用Stata 12.0进行统计分析。计数资料采用风险比(HR)及其95%可信区间(95%CI)为效应量，采用χ2检验并结合I2定量判断各个研究之间异质性大小，P≥0.05或I2≤50%无统计学异质性，使用固定效应模型；P<0.05或I2>50%有统计学异质性，使用随机效应模型，进一步行亚组分析和逐一剔除1篇文献的方法进行敏感性分析来检验异质性的来源。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1筛选结果 初步检索到1 632篇文章，经过逐步筛选，最终纳入9篇[7-15]文献，共21 723例CSHF患者(其中SCH组1 225例，甲状腺功能正常组19 120例)，见图1。

图1 PRISMA文献筛选流程图

2.2纳入研究的基线特征 各研究的基线特征见表1，NOS评分，见表2。

表1 纳入研究的基线特征

表2 NOS评价(分)

2.3Meta分析结果

2.3.1全因死亡 共8篇文献研究了SCH对CSHF患者全因死亡的影响，各研究结果间无统计学异质性(P=0.098，I2=42.1%), 采用固定效应模型进行分析，结果显示SCH增加CSHF患者全因死亡的风险(HR=1.58，95%CI: 1.30～1.92)，见图2。

2.3.2心脏事件或再住院 共6篇文献研究了SCH对CSHF患者心脏事件和(或)再住院的影响，各研究结果间有统计学异质性(P<0.01，I2=79.5%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示SCH增加CSHF患者发生心脏事件和(或)再住院的风险(HR=1.42，95%CI: 1.16～1.73)，见图2。

2.4亚组分析 根据种族、年龄、随访时间、样本量进行亚组分析。各亚组分析均显示SCH是CSHF患者全因死亡、心脏事件和(或)再住院的风险因素。其中，随访时间小于24个月与CSHF全因死亡的相关性最强(HR为2.50)，亚洲人群与CSHF心脏事件或再住院风险的相关性最强(HR为1.59)，见表3。

2.5敏感性分析 分别通过逐一剔除1篇文献的方法进行敏感性分析，结果显示纳入的研究均没有影响本次meta分析结果，见图3。

图2 SCH对CSHF影响的森林图 a.全因死亡；b.心脏事件和(或)再住院

图3 敏感性分析 a.全因死亡；b.心脏事件和(或)再住院

3 讨 论

本文共纳入9个队列研究，总计21 723名CSHF患者，其中包括1 225例SCH患者，证实了CSHF中SCH患者较甲状腺功能正常者有更高的全因死亡、心脏事件或者再住院风险。进一步的亚组分析显示，调整种族、年龄、随访时间和样本例数后，SCH和CSHF的预后存在相关性，随访时间小于24个月与CSHF全因死亡的相关性最强(HR为2.50)，亚洲人群与CSHF发生心脏事件或再住院风险的相关性最强(HR为1.59)。

本研究结果显示SCH增加CSHF患者的全因死亡、心脏事件和(或)再住院率，与既往关于SCH与心力衰竭患者临床预后关系的meta分析结论相似[2，4]，但本篇meta分析与之比较具有以下优势：①经过系统检索我们新增加了3篇文献[9，13，15]，纳入的9项研究均为队列研究。②本研究人群限定为CSHF患者，剔除了急性心力衰竭、舒张性心力衰竭等类型，较既往的meta分析更严格的保障了研究人群的均质性及研究结果的可靠性。③本文纳入的9项研究均明确定义了SCH，其对CSHF临床预后的研究既包括了全因死亡这一主要结局，同时也涵盖了明显影响患者预后及生存质量的心脏事件或再住院这一次要结局，较为全面的分析了SCH对CSHF患者预后的影响。

SCH在成年人中患病率约为4%～10%，且随年龄增长而增加[16-17]，因其缺乏典型症状，常数月至数年才被发现或治疗，以致于SCH长期影响心血管系统形态结构，增加心力衰竭发生风险，影响患者预后[18]。可能机制为：①SCH与心脏功能：SCH患者心脏舒张功能障碍先于收缩功能障碍发生。 Lam等[19]研究显示SCH患者E/A比值下降，等容舒张期延长。相较于甲状腺功能正常者，TSH≥10 mIU/L的SCH患者左室质量明显增加[20]，进而导致左房压增高、左室舒张功能受损。左室舒张障碍可能会严重影响运动时心室充盈，并与血管反应性改变一起引起左室收缩功能障碍[21]。Ilic等[22]研究发现SCH患者的左室质量指数增加、心肌作功指数减低、左室收缩功能下降，左室纵应变、周向应变以及收缩期和舒张早期应变率减低，而左旋甲状腺素治疗1年后左室力学的上述变化可显著改善[23]。②内皮功能障碍及动脉硬化：SCH患者甲状腺激素缺乏，可能导致内皮功能损害。 脉搏波速度(PWV)是衡量动脉壁硬化的一个常用指标，Mousa等[24]发现女性SCH患者的PWV显著高于正常对照组，并与TSH水平呈正相关。Saif等[25]进一步探索了作为动脉硬化标志的颈动脉内中膜厚度(CIMT)与SCH的关系，研究显示SCH组中CIMT显著增加，且血管舒张后血流变化百分比显著低于甲状腺功能正常者。而左旋甲状腺素替代治疗可显著改善SCH患者血流介导的血管舒张功能[26]。③脂质代谢：SCH患者可能有更高的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平[27-28]。随着甲状腺功能下降，TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平呈上升趋势，即使TSH水平轻度升高( 5. 1～10 mIU/L)，患者的 TC 、LDL-C 水平亦显著高于甲状腺功能正常者[17]。但Hueston 等[29]通过校正性别、年龄和是否服用降脂药的影响后，并未发现SCH与TG相关。Jayasingh等[30]的研究亦显示SCH似乎与TC、TG水平无关，可能与各研究人群的特性、研究设计、样本量大小、观察时间等不同有关。总之，SCH时内皮功能障碍、血脂异常，通过增加外周血管阻力，升高血压[31]，上述由SCH诱发或促发的因素加速动脉粥样硬化和冠心病，促进心力衰竭的发生发展。2017年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心力衰竭学会(HFSA) 心力衰竭管理指南更新中推荐所有心力衰竭患者应该评估甲状腺功能[1]。

本研究尚存在一定局限性：①本次meta分析中纳入的各项研究虽明确定义了SCH，但定义中所采纳的TSH界值存在差异。②各研究中纳入调整的混杂因素差异较大，部分文献缺乏对心力衰竭预后有明显影响的混杂因素指标。③本文纳入分析的各研究对临床结局的随访时间不完全一致，而我们的meta亚组分析提示随访时间是研究人群心脏事件或再住院的异质性来源，因此可能影响本次分析的结果。④为保证研究人群的均质性，本研究仅针对SCH与CSHF患者的预后进行分析，虽然已经尽可能全面的进行了文献筛查，较既往meta分析新增了3篇相关文献[9，13，15]，但最终纳入的研究数量仍较少，未能进行发表偏倚分析，可能会对结果有一定的影响。

综上所述，SCH是CSHF患者全因死亡和心血管事件和(或)再住院的风险预测因素，SCH的筛查有助于评估CSHF患者的预后，为临床医师早期识别CSHF高危患者提供理论参考。