心血管系统常用药物对新型冠状病毒肺炎感染风险及不良预后的影响
2022-11-28周子涵
周子涵，崔 炜
(河北医科大学第二医院 河北省心脑血管病研究所 心内一科，河北 石家庄 050000)
新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)给世界各地的医疗保健系统带来了巨大的压力，迄今已有6.2亿例病例和650万人死亡[1]。关于心血管系统药物对新冠肺炎的影响，各研究之间尚无一致定论。本文将归纳总结现有荟萃分析结果，以确定心血管系统常用药物与新冠肺炎的发生率和不良预后是否存在关联，为临床用药提供指导。
1 降压药物对新冠肺炎的影响
在新冠肺炎患者中，已证实高血压与疾病的严重程度和死亡率相关。最常见的药物暴露是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，因此成为关注焦点。先前的证据表明， ACEI和ARB可提高心脏ACE2基因表达或诱导心脏ACE2活性[2-3]。这就提出了问题，这些药物是否会影响SARS-CoV2感染的风险以及新冠肺炎患者的预后。
1.1对SARS-CoV-2易感性的影响 共有13篇[4-16]荟萃分析提及ACEI/ARB对SARS-CoV-2感染风险的影响，其中12篇[4, 6-16]发现ACEI/ARB与SARS-CoV-2感染无关，1篇[5]发现ACEI可降低SARS-CoV-2感染的风险。在研究高血压人群的6篇[9-12, 14-15]荟萃分析中，结果均发现ACEI/ARB不会增加高血压人群SARS-CoV-2的感染风险。共有2篇[12, 17]提及β受体阻滞剂对SARS-CoV-2感染风险的影响，其中1篇[12]发现β受体阻滞剂与SARS-CoV-2的感染风险无关，1篇[17]发现风险增加。共有1篇[12]关于钙离子通道阻滞剂(CCB)及利尿剂与SARS-CoV-2易感性的荟萃分析，结果发现上述两类药物均不会增加新冠肺炎发病风险，见表1。
1.2对SARS-CoV-2感染后严重程度的影响 多数荟萃分析对严重程度的定义是进展为重型/危重型肺炎、需要机械通气或入住ICU。其中重型/危重型肺炎的定义是依据中华人民共和国国家卫生委员会确定疾病严重程度标准。重型肺炎定义为符合如下任何一条：①呼吸窘迫，呼吸频率(RR)≥30次/min；②静息状态、无吸氧时指脉氧饱和度≤93%；③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④影像学显示24～48小时内肺部浸润>50%。危重型肺炎定义为符合如下任何一条：①出现呼吸衰竭，且需要机械通气；②出现休克；③合并其他器官功能衰竭需收入ICU治疗。
1.2.1进展为重型/危重型肺炎 在以ACEI/ARB为主要研究对象的荟萃分析中，共有27篇[4, 7-12, 14-15, 18-35]选择进展为重型/危重型肺炎作为终点，其中19篇[4, 7-8, 11-12, 14-15, 19-25, 27, 30-32, 35]发现ACEI/ARB不会增加严重疾病的风险，7篇[9-10, 18, 26, 29, 33-34]发现风险降低，1篇[28]发现风险增加。共有13篇[8-12, 14, 29-35]包含了新冠肺炎合并高血压患者，其中9篇[8-11, 14, 30-32, 35]发现使用ACEI/ARB不会增加高血压人群严重疾病进展的风险，4篇[12, 29, 33-34]发现风险更低。在以CCB为主要研究对象的荟萃分析中，共有4篇[12, 36-38]选择进展为重型/危重型肺炎作为终点，其中3篇[12, 36, 38]发现使用CCB不会增加严重疾病的风险，1篇[37]发现风险更低。共有2篇[36-37]包含了新冠肺炎合并高血压患者，其中1篇[36]发现使用CCB不会增加高血压人群严重疾病进展的风险，1篇[37]发现风险降低。共有2篇[12, 17]关于β受体阻滞剂与重型/危重型肺炎风险的荟萃分析，1篇[12]发现β受体阻滞剂与严重疾病进展无关，1篇[17]发现风险增加。共有1篇[12]关于利尿剂与重型/危重型肺炎风险的荟萃分析，结果发现利尿剂与严重疾病进展无关，见表1。
1.2.2入住ICU 在以ACEI/ARB为主要研究对象的荟萃分析中，共有17篇[5, 7, 12, 14, 16, 22, 24-25, 27, 30, 33-34, 39-43]选择入住ICU作为终点，其中12篇[7, 12, 16, 22, 24-25, 27, 30, 39-41, 43]发现使用ACEI/ARB不会增加入住ICU的风险，4篇[5, 33-34, 42]发现风险降低，1篇[14]发现风险增加。共有7篇[14, 16, 30, 33-34, 42-43]包含了新冠肺炎合并高血压患者，其中4篇[14, 16, 30, 43]显示使用ACEI/ARB不会增加高血压人群入住ICU的风险，3篇[33-34, 42]发现风险降低。在以CCB为主要研究对象的荟萃分析中，共有3篇[36-38]选择入住ICU作为终点，其中2篇[36, 38]发现CCB不会增加入住ICU的风险，1篇[37]发现风险降低。共有2篇[36-37]包含了新冠肺炎合并高血压患者，其中1篇[36]发现CCB不会增加高血压人群入住ICU的风险，1篇[37]发现风险降低。共有1篇[17]关于β受体阻滞剂与入住ICU风险的荟萃分析，结果发现风险增加。尚无关于利尿剂与入住ICU风险的荟萃分析，见表1。
表1 降压药物对新冠肺炎的影响
1.2.3无创/机械通气 在以ACEI/ARB为主要研究对象的荟萃分析中，有17篇[5, 7, 14-16, 22, 24-25, 30, 33-34, 39-44]选择无创/机械通气作为终点，其中11篇[7, 15-16, 22, 24-25, 30, 39-41, 43]发现使用ACEI/ARB不会增加无创/机械通气的风险，5篇[5, 33-34, 42, 44]发现风险降低，1篇[14]发现风险增加。共有8篇[14, 16, 30, 33-34, 42-44]包含了新冠肺炎合并高血压患者，其中4篇[14, 16, 30, 43]发现使用ACEI/ARB不会增加高血压人群无创/机械通气的风险，4篇[33-34, 42, 44]发现风险降低。在以CCBs为主要研究对象的荟萃分析中，共有3篇[36-38]选择无创/机械通气作为终点，其中2篇[36, 38]发现CCB不会增加无创/机械通气的风险，1篇[37]发现风险降低。1篇[37]包含了新冠肺炎合并高血压患者，发现CCB可以降低高血压人群无创/机械通气的风险。在以β受体阻滞剂为主要研究对象的荟萃分析，1篇选择无创/机械通气作为终点，结果发现β受体阻滞剂增加了无创/机械通气的风险[17]。尚无关于利尿剂与无创/机械通气风险的荟萃分析，见表1。
1.3对SARS-CoV-2感染后死亡率的影响 在以ACEI/ARB为主要研究对象的荟萃分析中，共有43篇[4-5, 7-16, 18-35, 39-51]选择全因死亡率作为终点，其中25篇[4, 7-8, 11-13, 15-16, 20-22, 24-25, 27-28, 30, 32, 35, 40-41, 45, 47-49, 51]发现ACEI/ARB与死亡率无关，17篇[5, 9-10, 18-19, 23, 26, 29, 31, 33-34, 39, 42-44, 46, 50]发现死亡率降低, 1篇[14]发现死亡率增加。共有20篇[8-14, 16, 29-35, 42-44, 50-51]单独研究了ACEI/ARB对高血压人群死亡率的影响，其中6篇[14, 16, 30, 32, 35, 51]发现ACEI/ARB与新冠肺炎合并高血压患者的死亡率无关，14篇[8-13, 29, 31, 33-34, 42-44, 50]发现死亡率降低，见表1。
然而，关于单独使用ACEI或ARB治疗对于死亡率的影响仍存在差异。Wang等[34]观察到ACEI和ARB治疗亚组之间的死亡率无差异，而Yin等[39]发现相对于ACEI，ARB的使用与较低的死亡率相关，其指出这可能是由于ARB直接阻断AT1R，但不阻断AngII，生理性AngII的积聚可能导致ACE2产生保护性多肽Ang1-7，见表1。
在以CCB为主要研究对象的荟萃分析中，3篇[36-38]选择全因死亡率作为终点，其中2篇[36, 38]发现CCB与死亡率无关，1篇[37]发现死亡率降低。在新冠肺炎合并高血压患者中，共有2篇[36-37]研究了CCB死亡率的关系，结果均发现CCB可降低新冠肺炎合并高血压患者的死亡率。在以β受体阻滞剂为主要研究对象的荟萃分析中，1篇选择全因死亡率作为终点，结果发现β受体阻滞剂增加了死亡风险[17]。尚无关于利尿剂与死亡率关系的荟萃分析，见表1。
根据目前所有荟萃风险结果，抗高血压药物的使用不会增加新冠肺炎的易感性、严重不良事件的风险和死亡率，不建议新冠肺炎患者在服用降压药的情况下停止服用。考虑到ACEI和ARB在保护心血管系统方面发挥了作用，特别是在高血压患者中，无论是否在伴有冠心病、心力衰竭和糖尿病肾病，此类患者在用药后预后均有所改善。特别是ACEI/ARB，有研究表明合并心力衰竭的患者住院期间停用ACEI/ARB会增加患者心功能失代偿的可能性，与较高的出院后死亡率有关[52]，因此建议合并高血压等心血管疾病患者继续用药。
需要特别注意的是，中国指南中对老年高血压患者的一线推荐是CCB而不是ACEI/ARB[53]。目前大部分荟萃分析的高血压患者服用ACEI/ARB，新冠肺炎与CCB、β受体阻滞剂及利尿剂的荟萃分析数量较少，无法为临床上降压药的选择提供建议。
2 降脂药物对新冠肺炎的影响
他汀类药物是一类广泛用于治疗代谢综合征和心血管疾病的药物。他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶来降低血脂，同时具有抗炎、抗血栓、抗氧化和免疫调节等功效[54-55]，有效地防止血栓栓塞症的发生。在新冠肺炎大流行中，急性呼吸窘迫综合征和血栓栓塞症是导致严重新冠肺炎患者高死亡率的两个并发症，明确他汀类药物在新冠肺炎中是否仍存在临床获益对新冠肺炎患者的治疗具有重大意义。
2.1对SARS-CoV-2易感性的影响 仅1篇[56]荟萃分析提及他汀类药物对SARS-CoV-2感染风险的影响，结果发现他汀类药物与SARS-CoV2感染无关。尚无关于非他汀类降脂药物与SARS-CoV-2感染风险的荟萃分析。
2.2对SARS-CoV-2感染后严重程度的影响 关于严重程度的定义，大多数荟萃分析同样定义为进展为重型/危重型肺炎、需要机械通气或入住ICU。
2.2.1进展为重型/危重型肺炎 在以他汀类药物为主要研究对象的荟萃分析中，共有3篇[56-58]选择进展为重型/危重型肺炎作为终点，2篇[56-57]发现服用他汀类药物与重型/危重型肺炎的风险无关，1篇[58]发现风险降低，见表2。
2.2.2入住ICU 在以他汀类药物为主要研究对象的荟萃分析中，共有6篇[59-64]选择入住ICU作为终点，其中4篇[59, 61-62, 64]发现他汀类药物不会增加入住ICU的风险，2篇[60, 63]发现风险降低，见表2。
2.2.3无创/机械通气 在以他汀类药物为主要研究对象的荟萃分析中，有6篇[59-64]选择无创/机械通气作为终点，其中2篇[59, 62]发现他汀类药物不会增加无创/机械通气的风险，4篇[60-61, 63-64]发现风险降低，见表2。
2.3对SARS-CoV-2感染后死亡率的影响 在以他汀类药物为主要研究对象的荟萃分析中，共有14篇[56-69]选择全因死亡率作为终点，其中4篇[56-57, 59, 64]发现他汀类药物不会影响死亡率，10篇[58, 60-63, 65-69]发现死亡率降低。共有5篇[63, 65, 67-69]荟萃分析对混杂因素如年龄、性别和心血管疾病进行了单独亚组分析，发现在老年(>60岁)、男性和心血管疾病患病率高的人群中，服用他汀类药物的患者死亡率更低，见表2。
表2 降脂药物对新冠肺炎的影响
与非他汀类药物使用者相比，他汀类药物使用者的预后有所改善，尤其是在降低新冠肺炎的严重程度方面较为显著。考虑到当前关于他汀类药物与SARS-CoV-2感染相关的荟萃分析数量有限，尚不能确定他汀类药物对于SARS-CoV-2感染具有保护作用。
对于他汀类药物的受益人群，不同的研究也存在不同的发现。Chow等[62]比较他汀类药物对ICU患者与非ICU患者死亡率的影响，发现在非ICU患者中，使用他汀类药物的患者死亡风险更低。 Vahedian-Azimi等[64]仅纳入患有心血管疾病和糖尿病的人群，发现仅前者的总死亡率降低。Diaz-Arocutipa等[69]发现只有长期使用他汀类药物的患者才有独立较低的死亡率。他汀类药物使用者死亡率更低的4个群体包括：①住院期间服用他汀类药物的患者；②非重症患者；③合并心血管疾病患者；④长期服用他汀类药物的患者。
然而，有多项研究[62, 64, 66]发现入院前接受他汀类药物治疗的患者并不能从中获益，这可能低估了入院前他汀类药物的保护性作用。考虑到他汀类药物用于心血管疾病一级或二级预防，院外他汀类用药患者数量庞大，仍需更多的研究来明确入院前他汀类药物对新冠肺炎的影响。
鉴于他汀类药物在减少心血管不良事件方面的多效性作用以及对新冠肺炎预后的有益影响，建议患有血脂异常和心血管疾病的患者在新冠肺炎大流行期间仍继续服用他汀类药物。
3 抗血小板药物对新冠肺炎的影响
严重SARS-CoV-2感染患者容易发生多器官损伤，导致血小板活化不受抑制，活化的血小板与中性粒细胞相互作用促使细胞外基质蛋白降解和凝血酶生成，造成机体高凝状态。阿司匹林是心血管疾病中使用最广泛的药物，通过不可逆地抑制环氧合酶(COX)对血栓素A2的激活，抑制血小板黏附、聚集、活化[70]和炎症级联反应过度激活，进而降低主要器官功能障碍发生的风险[71]。有研究表明在非SARS-CoV-2感染的危重患者中，阿司匹林可以降低急性呼吸窘迫综合征的发生率和患者的病死率[70, 72]。然而阿司匹林属于非甾体抗炎药，其可以改变中性粒细胞功能，延缓细菌清除和炎症消退，从而加重肺部疾病进展[73-74]。关于抗血小板治疗，是否会增加新冠肺炎感染的风险，以及是否可以降低新冠肺炎的严重程度及死亡率仍存在争议。
3.1对SARS-CoV-2易感性的影响 尚无荟萃分析发现抗血小板药物会增加新冠病毒感染的易感性。不过研究发现在所有抗血小板药物中，只有阿司匹林可以通过阻断巨噬细胞中的前列腺素E2和上调I型干扰素的生成来限制病毒复制[75]，这一发现有待更多的研究来证实。
3.2对SARS-CoV-2感染后严重程度的影响 1篇[76]荟萃分析研究了抗血小板药物与严重疾病进展之间的关系，发现接受抗血小板治疗患者与未接受抗血小板治疗患者进展为重型/危重型肺炎的风险差异无统计学意义。1篇[77]荟萃分析选择血栓形成作为终点，结果发现接受抗血小板治疗患者血栓形成风险更低。2篇[77-78]荟萃分析选择大出血作为终点，其中1篇[78]发现抗血小板药物与出血事件无关，1篇[77]发现抗血小板药物会增加出血事件，见表3。
3.3对SARS-CoV-2感染后死亡率的影响 共有9篇[76-84]荟萃分析选择全因死亡率作为终点，其中3篇[77, 79-80]发现抗血小板药物对新冠肺炎患者的死亡率无影响，6篇[76, 78, 81-84]发现死亡率降低。共有7篇[78-84]单独研究了阿司匹林与死亡率的联系，其中1篇[79]发现服用阿司匹林和新冠肺炎患者的死亡率之间没有联系，6篇[78, 80-84]发现死亡率降低。共有3篇[76, 78, 81]调整了诸如年龄、吸烟、慢性阻塞性肺病、高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、心力衰竭、肥胖、中风和慢性肾脏疾病等疾病的干扰后，发现该保护作用依然存在，见表3。
表3 抗血小板药物对新冠肺炎的影响
依据现有荟萃分析结果，支持阿司匹林对新冠肺炎患者存在潜在治疗意义。关于阿司匹林的保护剂量各研究之间尚无一致定论，Ma等[78]研究发现在住院前或住院期间服用小剂量阿司匹林(每日80～100 mg) 即可降低死亡率，而在中剂量阿司匹林(每日150 mg)治疗组，该保护作用将不再显著。这可能是因为服用中剂量阿司匹林的患者有更多进展为严重疾病的危险因素，例如：高龄、冠状动脉疾病、糖尿病等，还需要更多的研究以排除这些因素的干扰，来确认阿司匹林的保护剂量。
4 抗凝药物对新冠肺炎的影响
新冠病毒感染可造成广泛的血栓形成和微血管病变[85]，其中静脉血栓栓塞(VTE)、肺栓塞(PE)和肺原位血栓形成和弥散性血管内凝血(DIC)的发生率较高[86]。在严重的新冠肺炎中，大量产生的促炎细胞因子会导致高凝状态、血管高渗、多器官衰竭甚至死亡[87-88]。低分子量肝素(LMWH)已被确定为新冠肺炎患者的有益治疗策略，然而针对不同严重程度的新冠肺炎患者，抗凝方案的选择仍存在争议。
4.1对SARS-CoV-2易感性的影响 尚无关于抗凝药物对SARS-CoV-2易感性影响的荟萃分析。不过有研究发现肝素除了发挥抗凝作用外，可结合SARS-CoV-2棘突蛋白，竞争性抑制病毒进入，从而降低病毒的传染性[89]，这还需要更多的研究来验证这一结论。
4.2对SARS-CoV-2感染后严重程度的影响 大多数荟萃分析将严重程度研究终点定义为为血栓事件、出血事件、需要机械通气或入住ICU。关于预防或治疗剂量的定义，每项研究都有自己的标准，没有一致的参考剂量。在所汇总的荟萃分析中，大多数研究将预防剂量定义为：①普通肝素(UFH)<5 000 IU;②LMWH 20～40 mg/d;③LMWH 1 mg/(kg·d)。治疗剂量定义为:① 5 000 IU
4.2.1血栓事件 共有2篇[91-92]荟萃分析选择血栓事件作为终点，其中1篇[91]发现接受抗凝治疗(包括预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗)的患者与未接受抗凝治疗的患者发生血栓事件的风险相似，1篇[92]发现风险降低。
共有18篇[91-108]荟萃分析比较了预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗血栓事件的发生率，其中12篇[91-93, 95, 97-98, 100-101, 104-107]发现相比于治疗剂量，接受预防剂量抗凝治疗的患者VTE风险较高，6篇[94, 96, 99, 102-103, 108]发现风险无差异。其中15篇[91-93, 95, 97-107]发现接受预防剂量抗凝治疗的患者PE风险较高，3篇[94, 96, 108]发现风险无差异。患者类型选定为危重新冠肺炎患者(D-二聚体>3 μg/L，血小板计数>100×109/L，PT<14 s)或ICU患者时，共有11篇[92-95, 99-100, 102-104, 107-108]比较了预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗血栓事件的发生率，其中7篇[92-95, 100, 104, 107]发现相比于治疗剂量，接受预防剂量抗凝治疗的患者发生所有血栓事件的风险较高，4篇[99, 102-103, 108]发现风险差异，见表4。
4.2.2出血事件 共有6篇[90-92, 109-111]荟萃分析比较了接受抗凝治疗(包括预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗)的患者与未接受抗凝治疗的患者出血事件的发生率，其中4篇[91-92, 110-111]发现风险相似，2篇[90, 109]发现风险增加。
共有21篇[90-109, 111]荟萃分析比较了预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗出血事件的发生率，其中19篇[90-99, 101-104, 106-109, 111]发现接受预防剂量抗凝治疗的患者出血事件风险较低，2篇[100, 105]发现风险无差异。共有11篇[92-95, 99-100, 102-104, 107, 109]对危重新冠肺炎患者进行亚组分析，其中4篇[92, 94, 107, 109]发现接受预防剂量抗凝治疗的患者发生出血事件的风险较低，7篇[93, 95, 99-100, 102-104]发现风险无差异，见表4。
表4 抗凝药物对新冠肺炎的影响
4.2.3机械通气/入住ICU 共有2篇[16, 106]荟萃分析选择机械通气/入住ICU作为终点，结果均发现预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗在发生机械通气/入住ICU方面无差异，见表4。
4.3对SARS-CoV-2感染后死亡率的影响 共有12篇[90-92, 109-117]荟萃分析研究了抗凝治疗对死亡率的影响，其中5篇[109, 112-114, 117]发现抗凝治疗对死亡率无影响，7篇[90-92, 110-111, 115-116]发现接受抗凝治疗的患者死亡率更低。
共有26篇[16, 90-109, 111, 113, 115-117]荟萃分析比较了预防剂量抗凝治疗和治疗剂量抗凝治疗对于死亡率的影响，其中21篇[16, 91-108, 111, 113]发现两种抗凝方案的死亡率相似，4篇[90, 109, 115-116]发现治疗剂量抗凝方案降低死亡率更为显著，1篇[117]发现预防剂量更有优势。共有15篇[90, 92-96, 98-100, 102-104, 107-109]对危重新冠肺炎患者进行亚组分析，其中13篇[92-95, 98-100, 102-104, 107-109]发现2种抗凝方案对危重患者死亡率的影响无差异，1篇[90]发现治疗剂量死亡率更低，1篇[96]发现预防剂量死亡率更低，见表4。
基于以上荟萃分析结果，可以发现在新冠肺炎患者中开展抗凝治疗有明显的益处。同时预防剂量抗凝与治疗剂量抗凝相比，可以得出以下结论：①出血事件的发生率降低；②血栓事件的发生率升高；③死亡率无差异；④在普通和危重患者中显示出一致的安全性和有效性。考虑到在普通型新冠肺炎患者中开展治疗剂量抗凝治疗会显著增加出血风险，从而减少抗凝治疗获益机会，支持在普通型新冠肺炎患者中开展预防剂量抗凝治疗。而危重患者中可能存在肝素抵抗现象，即需要大剂量肝素(超过35, 000 IU/d)才能达到治疗活性[95]，更高强度的抗凝治疗在危重患者中使用则更有益。
临床上常见抗凝药物，包括低分子肝素、普通肝素、磺达肝葵钠和直接口服抗凝剂等，用于新冠肺炎患者的预防和治疗。对于抗凝药物的选择，目前尚无标准，临床上仍可能是基于医院抗凝药物的调配、医生的经验、治疗目标和患者自身的因素来进行选择。仅Alsagaff等[118]发现在新冠肺炎住院患者中，与普通肝素相比，低分子肝素治疗与更低的死亡率和血栓风险相关，并且不会增加出血风险，支持住院期间将低分子肝素作为抗凝治疗的首选药物。另有研究表明接受口服利伐沙班治疗并不能降低患者死亡率[119]。由于相关研究较少，目前尚不清楚新冠肺炎患者使用各类抗凝药物抗凝治疗疗效上的临床差异，还需随机对照试验来进一步指导新冠肺炎患者抗凝药物的选择。
针对抗凝的最佳开始与持续时间的问题，Tacquard等[120]指出预防性抗凝治疗转变为治疗性的抗凝治疗，则应在血栓形成风险较高的入院后前10天开始。对于没有治疗性抗凝指征的患者，抗凝剂量可能应逐渐降低至预防剂量，以限制出血风险。
尽管新冠肺炎的进展常伴有凝血功能紊乱，建议在普通的住院新冠肺炎患者中使用预防性抗凝，而不是更高剂量的治疗性抗凝。国际血栓与止血学会最新指南同样也支持此结论[121]，在因新冠肺炎入院的非危重患者中，建议使用预防性剂量的低分子肝素或普通肝素；对于D-二聚体升高或需氧量增加的患者，应考虑治疗剂量的低分子肝素/普通肝素；反对添加抗血小板药物。对于病情较重的患者，临床医生应谨慎权衡治疗性抗凝治疗减少血栓形成事件的益处，因为较高剂量的抗凝剂使用会显著增加出血风险。此外，无论开展何种剂量的抗凝治疗，用药前必须权衡抗凝剂的各种不良后果，尤其对新冠感染引起的血小板减少的患者，谨防出血事件发生[122]。
5 降糖药物对新冠肺炎的影响
心血管疾病患者常合并有糖尿病，而糖尿病本身导致了低级别的慢性炎症，其特征是先天性和适应性炎症系统受损。这种炎症紊乱会导致免疫反应失调，促炎因子水平升高，抗炎细胞因子水平降低。因此，被认为是新冠肺炎最严重的并发症之一，会恶化疾病的发展和预后。现已被批准用于治疗糖尿病的降糖药物包括胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)、磺脲类、格列奈类、钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(SGLT-2i)、胰升糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类(TZDs)药物。由于各类降糖药作用机制不同，明确各类降糖药物对于新冠肺炎患者的影响，对于临床上降糖药的选择具有指导意义。
5.1胰岛素 共有6篇[123-128]荟萃分析研究了胰岛素对死亡率的影响，均发现胰岛素会增加死亡率，1篇[123]荟萃分析发现胰岛素还与严重/危重新冠肺炎的进展相关，见表5。
5.2二甲双胍 共有8篇[126-133]荟萃分析研究了二甲双胍对死亡率的影响，均发现二甲双胍与更低的新冠肺炎患者死亡风险相关。共有3篇[127, 131, 133]研究了二甲双胍对严重程度的影响，2篇[131, 133]发现二甲双胍可以降低入住ICU和机械通气的风险，1篇[133]发现二甲双胍降低了重型/危重型肺炎进展风险，1篇[127]发现二甲双胍对严重疾病进展无影响，见表5。
5.3DPP-4i 共有11篇[126-128, 133-140]荟萃分析研究了DPP4i对死亡率的影响，其中5篇[126, 133-135, 138]发现DPP4i对死亡率无影响，5篇[127, 136-137, 139-140]发现死亡率降低，1篇[128]发现死亡率增加。共有3篇[127, 133-134]研究了DPP4i对严重程度的影响，结果均显示DPP4i不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险，见表5。
5.4磺脲类 共有4篇[126-128, 133]荟萃分析研究了磺脲类药物对死亡率的影响，其中2篇[127-128]发现磺脲类药物对死亡率无影响，2篇[126, 133]发现死亡率降低。共有2篇[127, 133]研究了磺脲类药物对严重程度的影响，结果均显示磺脲类药不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险，见表5。
5.5格列奈类 仅1篇[133]荟萃分析研究了格列奈类药物对新冠肺炎患者的影响，结果发现服用格列奈类药物的患者死亡率更低，同时不会增加不良预后风险，见表5。
5.6SGLT2i 共有4篇[127-128, 133, 140]荟萃分析研究了SGLT2i对死亡率的影响，其中1篇[133]发现SGLT2i对死亡率无影响，3篇[127-128, 140]发现死亡率降低。共有2篇[127, 133]研究了SGLT2i对严重程度的影响，结果均发现SGLT2i不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险，见表5。
5.7GLP-1RA 共有5篇[127-128, 133, 140-141]荟萃分析研究了GLP-1RA对死亡率的影响，其中1篇[133]发现GLP1-RA与死亡率无关，4篇[127-128, 140-141]发现死亡率降低。1篇[133]研究了GLP-1RA对严重程度的影响，结果发现GLP-1RA不会增加疾病进展、入住ICU、机械通气或高级生命支持的风险，见表5。
表5 降糖药物对新冠肺炎的影响
5.8α-糖苷酶抑制剂 仅1篇[128]荟萃分析研究了α-糖苷酶抑制剂对死亡率的影响，结果发现α-糖苷酶抑制剂与死亡率无关，见表5。
5.9TZDs 共2篇[127-128]荟萃分析研究了TZDs对死亡率的影响，结果均发现TZDs与死亡率无关，见表5。
现有研究结果发现胰岛素对新冠肺炎患者存在不良影响，尽管潜在机制仍不明确，但考虑到胰岛素在控制血糖和糖尿病并发症方面的不可替代作用，在找到更好或更安全的降糖药用于合并糖尿病的新冠肺炎患者之前，不建议放弃胰岛素治疗。
此外，在合并糖尿病的新冠肺炎患者中使用二甲双胍、DPP4i、磺脲类、SGLT2i、GLP-1RA是有益，建议在合并糖尿病的新冠肺炎患者中继续使用。目前关于α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、TZDs的研究数量较少，不足以得出关于此3类药物对新冠肺炎患者临床预后影响的可靠结论，还需更多的研究来探索上述药物对新冠肺炎患者的影响。
6 抗心律失常药物
尚无关于抗心律失常药物对新冠肺炎影响的荟萃分析，无法得出此类药物对新冠肺炎患者的安全性和有效性的结论。
值得注意的是，长期使用胺碘酮更有可能产生肺部毒性并发症，最常见的表现是间质性肺炎，一般在用胺碘酮治疗2个月后出现。胺碘酮的肺部毒性症状包括呼吸困难、干咳和发烧。胸部影像通常显示双侧斑片状间质或肺泡浸润[142]，需和新冠肺炎相鉴别。
除此之外，已有研究证实在新冠肺炎所致急性呼吸窘迫综合征患者中静脉注射美托洛尔的安全性，可有效减少肺部炎症、改善氧合状态以及减少机械通气和入住ICU风险[143]。Caracciolo 等[144]发现在新冠肺炎患者中使用吸入性腺苷治疗同样可以改善患者预后。
关于其他抗心律失常药物的研究较少，合并心律失常的新冠肺炎患者是否可以接受常见抗心律失常药物治疗，还需更多的研究证实此类药物的安全性和有效性。
7 小结
本文分类总结了常见心血管药物对新冠肺炎感染风险及不良预后的影响。然而，有相当一部分新冠肺炎患者可能同时患有多种心血管疾病或糖尿病，同时服用了多种药物，如ACEI/ARB和二甲双胍。虽然现有结论发现ACEI/ARB与新冠肺炎死亡率降低相关，二甲双胍也与新冠肺炎有密切关系。然而联合用药对新冠肺炎的影响尚不清楚，可能会影响对药物的疗效评价，还需更多的荟萃分析来为临床用药提供理论指导。
