单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值在动脉粥样硬化性疾病中的研究进展

贺容容，李锦霞，任俊豪，孙 辉

(西安国际医学中心医院 检验中心，陕西 西安 710000)

随着社会水平的提高，心脑血管疾病的发病率也逐渐增加，而动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的重要病理基础。AS是动脉血管壁发生纤维脂肪病变，引起斑块形成的慢性炎症过程，当血管壁上斑块破裂，会形成血栓，造成血管栓塞，导致动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发生。单核细胞是人体内一种常见的免疫细胞，其在AS相关的炎症反应中发挥重要作用，参与AS的各个阶段。高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol，HDL-C)具有抗炎、抗氧化及抗AS等血管保护作用。因此，单核细胞和HDL-C在AS的病理过程中可能有明显的反向关联。故我们拟通过综述对近年来单核细胞与HDL-C比值(monocytes-to-HDL cholesterol ratio, MHR)在动脉粥样硬化性疾病中的应用进行分析，为相关疾病的临床诊断和治疗提供一种新的生物学标志物。

1 单核细胞

单核细胞约占外周血单个核细胞的1/5[1]，是人体免疫系统中不可或缺的免疫细胞，在机体炎症反应中发挥着独特的生物学作用[2]。Yang等[3]根据单核细胞表面受体的不同，将其分为3种亚型：经典单核细胞(CD14++CD16-)约占人体单核细胞的90%，其余为CD16阳性单核细胞，约占10%，后者分为中间单核细胞(CD14++CD16+)和非经典单核细胞(CD14+CD16++)。单核细胞除了参与全身炎症性反应外，其在AS的进展中也具有重要作用。单核细胞及由其转变的巨噬细胞是AS中脂质驱动的必不可少的炎性反应物质[4]。巨噬细胞和泡沫细胞都是由巨噬细胞转化而来的。研究显示[5]血液中所含有的单核细胞数可以预测AS斑块的进展以及斑块的体积。当血管内皮细胞的完整性被破坏时，单核细胞与受损的内皮细胞上产生的黏附因子结合，迁移至血管内皮下，转变为巨噬细胞，巨噬细胞上含有的清道夫受体可作为媒介，与氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)结合，并使OX-LDL被吞噬进入巨噬细胞中，由此产生的泡沫细胞可释放大量炎性因子和氧化因子，进一步趋化单核细胞和T淋巴细胞迁移至血管内皮下，从而产生慢性炎性反应。除此之外，泡沫细胞可以产生脂质条纹，同时也可以分泌基质金属蛋白酶、组织因子、生长因子等，促进平滑肌细胞增殖，从而使斑块形成加快并破坏血管弹性层，进而加快斑块破裂的进程。与此同时，泡沫细胞分泌的因子也会刺激造血组织，促进单核细胞代偿性增生，导致单核细胞在外周血中的数量增多。因此，单核细胞及其分化的巨噬细胞、泡沫细胞在AS的各个阶段都具有重要作用，外周血中单核细胞的数量可作为动脉粥样硬化斑块演变的重要依据[6]。

Ossoli等[7]研究表明，HDL-C作为一种抗AS因子，可以通过阻止p38激活抑制单核细胞中组织因子的表达。此外HDL-C可以通过阻碍巨噬细胞的迁移、减少OX-LDL在血管壁的积聚并促进胆固醇从巨噬细胞和泡沫细胞中流出，以发挥抑制单核细胞的促炎和促氧化作用[8]。因此，研究者们认为HDL-C可能通过这些单核细胞的作用来降低AS的发展。

2 HDL-C

HDL-C是一种不均匀的颗粒，在大小、密度、电荷、形状、脂质和蛋白质组成方面各不相同[9]。根据密度，HDL-C颗粒被分为2大类: HDL2-C，一种密度较低且富含脂类的HDL-C；HDL3-C，一种密度较高且富含蛋白质的HDL-C[10]。HDL-C可产生多种生物活性，包括反向胆固醇运输以及抗氧化、抗炎症、抗凋亡、抗血栓形成和抗AS作用[11]。除此之外，HDL-C通过降低F-肌动蛋白含量，减少单核细胞和内皮黏附分子上CD11b的表达，从而抑制单核细胞与内皮的黏附，进而阻止单核细胞向动脉壁募集，抑制单核细胞的活化和增殖，保护血管内皮细胞免受炎症和氧化应激等损伤[12]。HDL-C在抑制单核细胞活化和增殖的同时，也会抑制单核细胞祖细胞的分化，并且也能够对已活化的单核细胞的增殖产生抑制作用。Murphy等[13]研究发现，在HDL-C低水平的情况下，会刺激造血干细胞生长，尤其是单核细胞系，从而促进AS的形成。HDL-C作为一种抗AS的脂蛋白，能够减缓斑块进展，从而稳定斑块，防止斑块破裂。血清中HDL-C水平的升高可以有效抑制AS，减少动脉粥样硬化性疾病的发生。

根据单核细胞和HDL-C在AS中所具有的促进或抑制作用，将两者联系起来运用而不是仅观察单核细胞计数或HDL-C的水平，使用这两个临床观察指标构建模型，即MHR可能是一个评估AS发生和发展的良好的生物学标志物。

3 MHR

许多研究表明[12，14-15]，高水平的单核细胞数量和低水平的HDL-C浓度与机体炎症和氧化应激的发生有关，同时You等[16]表示MHR是心血管疾病一种新的炎症性指标，并且MHR可作为新的炎性标志物以反映机体炎症反应程度[2]。有研究证实较高水平的MHR提示机体的炎症及氧化水平增强，并且MHR与高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平呈正相关，提示MHR可作为机体常规的促炎指标[17]。AS是一种以炎症和氧化应激为基础的血管性慢性疾病，机体中炎症性介质或炎性生物标志物水平的增加可以预测AS相关疾病的发生。由于单核细胞和HDL-C两者存在相互作用关系，MHR作为一种新兴的炎症性和氧化性生物标志物，与目前其他特异性炎症因子或生物标志物有着本质的不同，MHR可由临床常规实验室检查项目单核细胞计数与HDL-C浓度计算得出，来源简单便捷，不需要额外增加检查费用，且结果相对稳定，节约了患者检查时间及经济成本，便于临床观察，有利于在临床实践中推广应用。

4 MHR与动脉粥样硬化性疾病

目前越来越多的人面临心脑血管性疾病的威胁，而AS是心脑血管性疾病重要的发病基础，炎症和氧化应激在AS发生发展中发挥举足轻重的作用。MHR是建立在单核细胞和HDL-C基础之上的一种新的炎症标志物，研究表明其与血管性疾病密切相关[18]。隐静脉移植物疾病(saphenous vein graft disease, SVGD)患者中MHR远高于无SVGD患者，MHR被认为是SVGD的独立预测因子[19]。在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中高血栓负荷患者相较于低血栓负荷患者的MHR显著升高，并推断MHR是STEMI患者高血栓负荷状态的独立危险因素[20]。而STEMI患者冠状动脉的高血栓负荷状态会明显影响患者的预后情况，所以MHR作为一种新指标对STEMI患者的治疗及预后也具有重要意义。Gensini评分体系是一种冠状动脉复杂病变评分体系，是结合冠状动脉病变部位、数量及狭窄程度，用来评估冠状动脉病变程度的方法，现在该方法已广泛在临床使用。Cetin等[21]发现，MHR的水平会伴随Gensini评分的增高而升高，Gensini评分会因为冠状动脉的病变严重而增高，由此可以推断出MHR可以作为评估冠状动脉病变情况的一种新的生物学指标。

AS是导致缺血性脑卒中发生的重要因素，颈动脉不稳定动脉粥样硬化斑块的形成是缺血性脑卒中发生的常见原因。陈洁霞等[22]研究显示，MHR与颈动脉斑块的不稳定性密切相关，而与单独的单核细胞计数及HDL-C水平无明显的相关性，并且研究发现不稳定斑块组的MHR水平较稳定斑块组明显升高。而Wang等[23]横断面研究首次证明了MHR水平与患者缺血性脑卒中发生率之间存在线性关系，并且与传统的疾病危险因素相比较，MHR显示出更好的预测价值。炎症过程是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)发展和预后的一个非常重要的阶段。Bolayir等[15]研究显示，相较于对照组，AIS组的单核细胞计数明显增高，而HDL-C水平降低，所以AIS组MHR明显高于对照组，并且高水平的MHR值是AIS患者30天死亡率的独立预测因子。在大动脉粥样硬化性(large artery atherosclerosis, LAA)缺血性脑卒中的研究中，Li等[24]发现MHR水平升高与LAA缺血性脑卒中患者3个月功能不良的风险增加独立相关。虽然这些研究表明MHR与缺血性脑卒中的发生发展以及预后都密切相关，但MHR能否在实际工作中作为不稳定动脉粥样硬化斑块以及缺血性脑卒中发生的早期预测指标，以期达到早发现、早治疗的目标，进而减少缺血性脑卒中的发生，或对缺血性脑卒中的预后改善，仍需进一步研究探讨。

最近的一项研究表明MHR对颅外和颅内动脉粥样硬化性狭窄的诊断具有预测价值，并且与狭窄的程度和分布相关[25]。这也提示我们，MHR在动脉粥样硬化性疾病的发生发展中具有重要的研究及实用价值。

5 小结与展望

综上所述，MHR作为一种新的炎症性生物标志物，与动脉粥样硬化性心脑血管疾病密切相关。上述研究表明MHR容易获得，并且与SVGD 、STEMI及缺血性脑卒中等疾病存在一定的相关性，但MHR在临床实际工作中的应用价值仍需进一步研究探讨。MHR是一种炎症性指标，提示其在全身炎性反应中具有重要作用，但其与其他炎症性指标，如白介素-6、白介素-1及肿瘤坏死因子等的关系尚未见研究报道，因此探究它们之间可能存在的联系，可进一步为MHR在临床应用提供有效证据。所以，深入探讨MHR在动脉粥样硬化性心脑血管疾病中的作用，以及其与其他炎症性指标的关系，对临床诊治心脑血管疾病以及预后判断具有重要意义。