胎儿生长受限诊断与监测的研究进展

许安立，刘丝荪，王 芬

(南昌大学第一附属医院妇产科，南昌 330006)

胎儿生长受限(FGR)是围产期胎儿死亡的第二位原因，对胎儿及其幼儿期的发育都有不利影响，如：神经系统发育异常导致的行为学后遗症、显著增高的心脑血管系统和内分泌系统疾病发病率。而在严重早发型FGR给胎儿造成的上述风险更为显著，且具有较高的围产期死亡率。因此，尽早诊断FDR，适时进行胎儿监测，有助于及时采取相应治疗措施，并选择最佳分娩时机，对于提高胎儿的出生质量有重要意义。

1 FGR的诊断及病因

超声估测的胎儿体重及腹围数据进行早期诊断，但此法存在一定的假阳性率和假阴性率，不能很好地排除健康的足月小样儿。

1.1 核实孕周

准确核实孕周，评估胎龄是正确诊断FGR的前提。应根据月经史、排卵日期、同房日期、孕吐开始时间、胎动日期、子宫底高度以及早中期彩超检查结果等信息准确核实孕周。

1.2 绘制妊娠图

确定胎龄后，连续监测孕妇体重，测量记录宫高并绘制妊娠图。妊娠图可简便、连续、直观地评估胎儿生长状况，及时发现胎儿发育异常，提示小于胎龄儿(SAG)的发生，联合超声等检查可进一步诊断FGR。此法是临床筛选FGR的常用手段[1]。

1.3 超声评估胎儿生长

目前诊断FGR的主要超声监测指标为估测胎儿体重(EFW)和腹围(AC),但FGR的诊断仍缺乏统一标准。英国皇家妇产科学院(RCOG)把EFW<第10百分位数或者AC<第10百分位的胎儿诊断为FGR，而美国妇产科医师学会(ACOG)认为只有满足EFW<第10百分位数才可诊断FGR。有研究[2]表明RCOG和ACOG方法在预测出生时SGA中总准确率相当，RCOG方法在增加了可接受的假阳性数的同时，新确诊了少量ACOG漏诊病例。目前我国多采用RCOG的诊断标准。胎儿EFW或AC<小于第3百分位数时，称为严重FGR，常提示不良预后[3]。

1.4 FGR主要病因

在孕周核实准确，超声检测提示SGA的情况下，确认存在FGR相关病因时即可诊断FGR。

1.4.1 母体因素

营养不良；妊娠合并紫绀心脏病、慢性肝肾疾病、慢性高血压、内分泌疾病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病等；妊娠期贫血、子痫前期、肝内胆汁淤积等；多胎妊娠(双胎输血综合征等)。

1.4.2 胎儿因素

遗传学异常：染色体疾病(13-三体综合征、18-三体综合征等)，基因疾病；发育异常：结构或功能异常性心脏病，无脑儿和脊柱裂等。

1.4.3 胎盘、脐带因素

胎盘异常：形态异常、数量异常、大小异常、胎盘早剥和胎盘梗死等；脐带异常：缠绕、过长或过短、扭转或打结和附着异常等。

1.4.4 其他因素

宫内病毒、细菌或寄生虫等感染，环境污染，滥用药物及其他不良嗜好等因素。

2 FGR监测

诊断FGR后，应及时评估胎儿宫内状况以作出适宜分娩决策，此时对胎儿的监测至关重要。监测方法主要包括计数胎动、胎心监护、生物物理评分、超声监测和血清标志物监测等。其中，超声检测是公认最理想的手段，可以监测胎儿生长趋势、血流改变和羊水量变化等。

2.1 计数胎动

胎动是胎儿存活的表现，胎动过频、过缓或节律异常均与不良围产期结局有一定关联。但一项样本数为71458的Meta分析[4]结果提示,基于现有研究暂不能得出采用胎动计数监测手段能够降低胎儿死亡率的结论。另一项样本量达68000例的针对低危FGR的随机对照临床试验(RCT)也得出了相同结论[5]。目前暂无循证医学的证据表明孕妇自数胎动能降低死胎率,但此法仍是一种有利于的孕妇自我监测手段。当FGR孕妇自数胎动异常时，应及时告知医生进一步评估。

2.2 电子胎心监护

电子胎心监护(EFM)同样是反映胎儿宫内情况的重要监测手段，对指导临床决策以及降低不良妊娠率都具有重要意义。怀孕晚期胎盘功能的降低、低氧环境及脐带绕颈等原因会导致胎儿缺氧酸中毒、电解质紊乱和血流异常从而发生胎儿宫内窘迫甚至新生儿窒息，不利于母婴安全。在FGR中，胎儿心率短变异是判断胎儿宫内健康状况最有效的指标之一。有研究[6]表明，分娩前24小时内短变异≤3 ms与新生儿代谢性酸中毒及新生儿死亡密切相关，结合超声多普勒等其他检查手段可更有效地预防早期FGR胎儿死亡。虽无明确的证据表明传统的产前电子超声监护可以降低围产儿死亡率，但FGR孕妇需要自然临产时，仍建议尽早入院，进行持续电子胎心监护，如有异常，再结合其他手段进行评估。

2.3 生物物理评分

目前尚无高质量RCT证据能够证明包括生物物理评分(BPP)在内的产前胎儿监护手段可有效降低胎儿死亡风险。尽管如此,产前胎儿监护仍广泛应用于临床，对指导临床决策有一定作用。

2.4 血流超声

2.4.1 脐动脉血流

脐动脉血流超声作为临床上最常用的监测方法，在各国指南中均受到推荐，确定FGR后，加强脐动脉血流的监测有利于降低不良妊娠结局概率。监测FGR的脐血流指标有：搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和收缩末流速/舒张末流速(S/D)。如FGR胎儿脐动脉舒张末期血流异常时，应警惕是否存在胎儿宫内窘迫，并重新评估分娩时机或者转诊至有FGR监护和诊治经验的医疗中心。ACOG认为脐动脉血流监测联合无应激试验(NST)、生物物理学评分等标准的胎儿监护方法，可改善FGR的结局。对于脐动脉血流监测频次，RCOG表明若未见异常，建议每2周1次；若PI>第95百分位，每周监测2次；若脐动脉血流舒张末期缺失或者反向，每天1次。

2.4.2 大脑中动脉血流

胎儿大脑对于缺氧最为敏感，供氧不足时血液重新分配,大脑血管扩张，躯体、肾脏等部位的血管收缩，出现“脑保护效应”。此时脐动脉阻力升高，大脑中动脉血流(MCA)阻力降低，RI值、PI值和S/D值均出现下降。脐动脉血流会因胎盘血管床坏死受损的程度不同而不同，脐动脉舒张末期血流反向时，血管损害最严重，提胎儿宫内危险，是FGR的重要监测指标。但有研究[7]表明MAC对于32周前的诊断及预测价值远不如32周后的晚期FGR，因此不建议单独用MCA指标决定孕32周前FGR胎儿的分娩时机。

2.4.3 主动脉峡部血流

主动脉峡部(AOI)血流指数的降低与早发型FGR的胎儿死亡率和神经系统发病率增加有关[8]。主动脉峡部连接左右心室，右心室负责体循环和胎盘循环，左心室与脑血流关联，此处血流反映了大脑阻抗与全身血管系统之间的平衡。AOI多普勒指数有搏动指数/阻力指数(PI/RI)、峡部血流指数(IFI)和峡部收缩指数(ISI)，这些指数可以较好的评估胎儿宫内缺氧、生长受限等情况，与围产期并发症、胎儿死亡或妊娠不良结局相关。一项回顾性队列研究[9]发现对于有轻度多普勒改变的晚发型FGR，AOI血流逆向或者顺向时提示围产结局不良。

2.4.4 静脉导管血流

FGR动脉血流参数改变提示胎儿宫内缺血缺氧,而静脉血流参数异常预示胎儿结局不良[10]，静脉导管(DV)位于胎儿肝脏内，是脐静脉与下腔静脉之间的重要通道，有调节血流量的作用，可以反映右心舒张功能。DV血流超声主要应用于胎儿染色体异常、先天性心脏病以及FGR的预测和预后评估。当DV舒张末期血流速度缺失或逆转(AREDFV)异常时,一周内胎死宫内的可能性极大，应保持高度警惕；DV血流PI>第90百分位数，则提示可能存在FGR[11]。FGR胎儿DV血流频谱超声监测结果如出现A波倒置，则预示胎儿宫内结局不良，甚至胎死宫内，且与孕龄无关[12]。

2.4.5 子宫动脉血流

在妊娠前后及发生妊娠合并症时，子宫动脉(UA)血流超声参数均有不同的特征。未妊娠及孕早期，UA血流表现为阻力高，血流量低。如患者有复发性流产、胚胎发育不良、既往不孕史等情况，其孕前期的子宫动脉阻力也较正常妊娠妇女高。在FGR、妊高症等病理状态下，子宫动脉在妊娠期不能很好的静脉化，使得母胎血流交换出现障碍，胎儿出现慢性或急性缺氧情况。UA多普勒相关参数有S/D值、搏动指数和阻力及切迹指数(NI)。其中S/D值在临床上最常用，其变化可以间接地反映子宫胎盘血流的变化情况。一项针对11～13周单胎孕妇的前瞻性研究[13]表明高子宫动脉RI与早发型FGR有关。子宫动脉参数在不同妊娠阶段的预测价值不同，子宫螺旋动脉RI、PI、S/D值在孕早中期对于FGR的监测有一定的临床意义[14]。有研究[15]表明UA多普勒预测FGR和子痫的敏感性与分娩时的胎龄呈负相关。但是一项Meta分析[16]表明，子宫动脉动脉PI预测FGR的敏感度较低，特异性较高，且在孕早期的准确度较孕中期低。综上，关于子宫血流指标如何预测FGR仍存在争议，其预测价值有待高质量证据进一步证实。

2.5 生物学指标

2.5.1 孕妇血清促孕激素3

孕妇血清促孕激素3(PTX3)是急性期糖蛋白，其合成受多种因子的调节，包括脂多糖、IL-1SG和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等，目前，直接将PTX3与FGR相联系的研究较少，IBRAHIM等[17]研究显示PTX3的水平在临床区分生理性SGA和病理性胎儿宫内生长迟缓(IUFGR)中有参考价值。这表明PTX3是一个有前途的标记物，可应用于FGR胎儿与正常SGA胎儿的区分。

2.5.2 胎盘生长因子

胎盘生长因子(PLGF)主要在胎盘局部表达，在其他组织有低水平的表达。PLGF有多种生物活性，对于血管内皮细胞的分化增殖至关重要。胎盘绒毛血管生长异常是引起FGR的重要原因，FGR中胎盘血管PLGF的浓度与胎盘血管阻抗呈负相关,影响胎盘血流灌注情况。研究[18]表明妊娠胎盘PLGF低水平与特发性FGR的发病机制相关。母血PLGF水平监测结果可间接评估胎盘功能状态和胎儿宫内生长发育的状况,值得在临床上推广与应用。

2.5.3 妊娠相关蛋白A

妊娠相关蛋白A(PAPP-A)主要由胎盘合体滋养细胞合成，对于受精卵着床、胚胎发育、胎儿胎盘的发育及正常妊娠有重要作用。从妊娠第5周开始，可在母体血清中检测出PAPP-A。有研究[19]表明PAPP-A水平下降与FGR呈负相关，但其具体作用机制不清。ODIBO等[20]研究发现PAPP-A水平可用于预测FGR，且灵敏度高于其他临床危险因素，PAPP-A预测FGR的ROC曲线下面积(AUC)为0.723(95%CI，64.9%～79.3%)。PAPP-A水平结合其他血清学指标如胎盘蛋白13(PP13)，能够进一步提高FGR预测的敏感性[21]。

2.5.4 人绒毛膜促性腺激素

人绒毛膜促性腺激素(HCG)在受精后即可测出且浓度快速增加，孕8～10周达高峰，随后缓慢降低，孕18～20周保持稳定。孕期母体血中HCG主要以完整形式存在，游离的β-HCG亚基占总HCG的1%～8%。有研究[22]表明血清游离HCG水平过低显著增加宫内生长受限(IUGR)、早产、低出生体重(LBW)和低Apgar评分的风险，而高HCG水平显著降低早产和妊娠期糖尿病(GDM)的风险。ANDROUTSOPOULOS等[23]认为孕中期HCG结合多参数(AFP筛查、子宫动脉多普勒和胎盘形态)可为预测严重胎盘功能不全和妊娠并发症提供参考依据。

2.5.5 内皮生长因子

内皮生长因子(VEGF)是促进血管生成的调节因子,可选择性地促使血管和淋巴管内皮细胞的增生，生成新生血管。VEGF及其家族成员在参与正常妊娠、胎盘血管生成的调节和滋养叶细胞生理性侵入过程中起重要作用,相应组织内正常浓度的VEGF对于维持正常妊娠十分重要。由此推断,VEGF在FGR发病中占有一定的地位,但具体机制不清。有研究[24]还发现重组VEGF121注射剂在子痫前期小鼠模型中有预防胎儿生长受限的潜在作用。低水平的VEGF与FGR的发生可能存在一定关系。

2.6 其他监测

2.6.1 胎盘磁共振

胎盘异常是引起FGR的众多因素之一，胎盘的形态评估目前还没有被纳入胎盘并发症筛选项目。KINGDOM[25]表示胎盘超声可以在胎儿受限的情况下应用。庞颖等[26]研究表明FGR与胎盘体积、胎盘最大厚度、胎盘最大厚度/胎盘体积、胎盘/羊水信号以及胎盘病灶体积(如出血、梗死等)检测值相关。因此对FGR进行磁共振(MRI)检查时，应对其胎盘状态进行检测。MRI检查的安全性相对高，几乎不会导致胎儿畸形。JOELG等[27]对142.410 5万名孕妇(平均孕周39周)进行的研究发现，孕3月前核磁并不会增加不良妊娠结局发生的概率，但美国FDA建议MRI检查的时间最好不要选择在妊娠18周之前,推荐检查时间为20-22周，且可与超声的检查结果进行对比。

2.6.2 有关胎盘的生物学及病理检测

因为与FGR相关的潜在病理因素有复发风险，所以应在FGR胎儿出生后对其胎盘进行病理学检测。SPINILLO等[28]发现胎盘绒毛周围大量的纤维蛋白沉积对FGR新生儿结局有不良影响，与新生儿脑出血，坏死性小肠炎相关，且下次妊娠FGR复发率达50%。以胎盘检测为中心的产后研究项目，可为产妇提供有效的风险咨询，并可根据FGR的病理基础规划未来的妊娠护理。AVIRAM等[29]的一项回顾性队列研究发现以胎盘病理学为指导来区分FGR早期与晚期的最佳胎龄为33周，而非传统的32周。

3 结语

综上，FGR是多因素共同参与的结果，其诊断国际上尚未达成统一标准，但是超声检查与适时监测的作用无可替代。其中，生长径线是判断严重FGR最关键的指标，联合多项超声血流指标可提高FGR预测价值。生物指标的出现，为进一步阐述其机理指明了方向。FGR各项预测指标的价值仍需要高质量的循证研究证实。临床上应重视多手段联合监测FGR,提高预测的准确性，降低假阳性率，以免过多过早的干预。