晚期阴茎癌治疗的研究现状和进展

冯紫丹，吕沛萱，胡希恒

（1.中南大学湘雅医学院，湖南 长沙 410028；2.中南大学湘雅医院 泌尿外科，湖南 长沙 410008）

阴茎癌是一种较少见的恶性肿瘤，发病率约1/10 万［1］，常见于50～70 岁男性。由于卫生习惯、社会风俗等不同，阴茎癌在各个国家发病率差异明显，在亚非拉等发展中国家较上述发病率可能增加10%左右［2］。阴茎癌的病因仍不明确，其可能的危险因素包括包茎、吸烟、人类免疫缺陷病毒（HIV）、人乳头状瘤病毒（HPV）、慢性阴茎炎症、不洁性史等［3］。阴茎鳞状细胞癌（penile squamous cell carcinoma,PSCC）占阴茎癌的绝大部分，约95%，其他包括腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤等。根据2017 年美国癌症分期联合委员会（AJCC）阴茎癌TNM 分期，阴茎癌Ⅲ、Ⅳ期分期组合定义为：Ⅲ期（T1-3,N1-2,M0）、Ⅳ期（T4/N3/M1）［4］。Ⅲ、Ⅳ期的阴茎癌治疗效果欠佳，预后极差。由于阴茎癌发病率低，Ⅲ、Ⅳ期的阴茎癌治疗研究的临床数据尤其不足，可供选择治疗方案有限。目前晚期阴茎癌的治疗，主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗和多模式治疗等。

1 手术

Ⅲ、Ⅳ期阴茎癌患者中，对于T1-3 期的患者，建议行阴茎部分切除，T4 期患者则建议行阴茎全切术和会阴尿道造口术，累及阴囊时，阴囊睾丸切除术和阴茎全切术应同时进行。较阴茎部分切除术，阴茎全切术局部复发虽有所减少，但在二者在生存率方面无明显差异，而阴茎全切术对患者的性生活质量存在影响［5］。

有研究者认为，N1-3 的患者均应进行腹股沟/盆腔淋巴结清扫（inguinal lymph node dissection/pelvic lymph node dissection,ILND/PLND）［6］。对于未触及腹股沟淋巴结，≥T1b期的患者，推荐行预防性浅表ILND。可触及腹股沟淋巴结，细针穿刺阳性的患者，推荐行根治性ILND；若出现≥2 个以上腹股沟淋巴结转移，转移淋巴结存在淋巴结外侵犯的情况，建议行PLND［7］。早期行淋巴结清扫术可提高生存率，cN1-3 和M1 患者的5 年生存率分别为57%、11%［8］。目前腹腔镜手术ILND 中广泛应用。相较传统术式，腹腔镜下ILND 术后并发症减至10%～36%，伤口愈合障碍和下肢水肿等并发症明显减少［9］。此外，机器人辅助淋巴结清扫术等新型微创手术方式也在不断出现［10］。

2 放疗

HPV 相关的PSCC 对放疗敏感，T3 期肿瘤＜4 cm 的患者可考虑放疗；若肿瘤≥4 cm 或侵犯尿道则不推荐放疗，建议直接手术切除。对于T4 期患者，放疗仅作为姑息性治疗［11］。若联合手术治疗，不推荐T3-4 期患者进行新辅助放疗；根治性LND 后pN2-3 患者可进行辅助放疗，其中位生存时间延长［12］。放疗可能引起尿道口狭窄、阴茎坏死、阴茎纤维化、下腹腔炎症等副作用。

3 化疗

手术联合化疗具有较好的疗效，建议用于cN3期腹股沟淋巴结广泛转移和不能手术的晚期阴茎癌患者。对于化疗敏感者，新辅助化疗可以达到淋巴结降期甚至降期至保留阴茎。约40%的淋巴结局部转移患者经化疗后可实施手术，约20%的患者得以痊愈［13］。对于pN2-3 的患者，可在根治性LND 后辅助化疗，有证据显示42 个月的无病生存率可达52.6%，而且耐受性较好。对于全身疾病患者可采取姑息性化疗［14］。

单剂化疗的疗效不佳，8%的患者因肾毒性而停药［15］。联合化疗旨在最大限度地杀死癌细胞，扩大治疗范围，降低耐药风险，目前常用的化疗方案为顺铂+紫杉醇+异环磷酰胺（TIP）或顺铂+紫杉醇+5-FU（TPF）。

最常用的是以顺铂为基础的方案。顺铂+5-FU（PF）对PSCC 反应活性显著［16］，一项研究显示TPF 方案的新辅助化疗完全缓解率为13.8%，客观有效率为53.2%，2 年OS 为35.8%［17］。顺铂+博莱霉素+甲氨蝶呤（BMP）和顺铂+紫杉醇+5-FU（TPF）在上世纪曾规模使用，但毒性反应十分严重，现已少用［18］。

目前最广泛使用的一线方案是TIP［19］。术前未接受化疗或显示有高危病理特征的阴茎癌患者，建议进行3～4 个周期的化疗［20］。在多项研究中，TIP 表现出良好的临床疗效［21］，在最近的一项研究中，60 名患者的ORR 为65%，10 名患者在手术时降期到pN0 状态，OS 约17.1 个月［22］。且该方案毒性反应较少，但不适用于顺铂不耐受患者［23］。

其他联合方案有长春新碱+博莱霉素+甲氨蝶呤（VBM），有效率为53.8%［24］，总体耐受性良好。对于不适合顺铂化疗的患者，可选择相对耐受性好的化疗药物卡铂+紫杉醇。虽然二线化疗的数据非常有限，紫杉醇是一种较为可行的选择［25］。

辅助化疗在晚期阴茎癌治疗中的前瞻性评估有待进一步研究，未来新药研发和新联合化疗方案可能会进一步改善患者的预后。

4 靶向治疗

远处转移性（M1）阴茎癌以系统治疗为主，主要为基于铂类的全身化疗，也有针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗转移性阴茎癌的报道。靶向药物已被用作二线治疗，在难治性病例中可考虑单药治疗［14,26］。由于91%的阴茎癌患者高表达EGFR，因此对于EGFR 靶向药物的研究相对较多，主要有EGFR 单抗类和EGFR TKI。

回顾性研究表明，17 位晚期阴茎癌患者中有23.5%对Cetuximab 治疗有反应，不良反应多为皮疹（1～2 级），Cetuximab 还可增强以铂类为基础的化疗效果［27］。有报道显示，使用Panitumumab 治疗的一位T2N3M0 阴茎癌患者，无进展生存期为6个月［28］。一项针对28 名未接受过化疗的N 2-3 或M1 的PSCC 患者进行的Ⅱ期研究，提示pan-EGFR TKI 达克替尼Dacomitinib 在晚期PSCC 患者中具有活性且耐受性良好，在无法联合化疗时是一种可能的选择［29］。

因为价格较贵且疗效相对化疗无明显优势，故不推荐EGFR 靶向药物作为阴茎癌患者的一线用药，更建议作为常规化疗失败后的替代治疗［30］。

5 免疫治疗

目前尚无抗PD-1、PD-L1 治疗转移性阴茎癌的大规模病例报道，但已有多项阴茎癌免疫治疗的临床试验正在进行。根据HPV 合并感染情况，阴茎癌可分为HPV 相关性和非HPV 相关性。

5.1 HPV 特异性治疗

阴茎癌患者的HPV 感染率高达50%，其中HPV 16 为主要亚型。有研究发现，在HPV 阳性阴茎癌细胞系中HPV16 癌蛋白可促进p63 表达、CXCL8 释放及中性粒细胞浸润，且HPV16 高E6/E7高p63 高CXCL8 高EGFR 的肿瘤细胞对IgA-中性粒细胞-ADCC 敏感，表明IgA2-中性粒细胞轴是高p63 高CXCL8 的HPV 相关性阴茎癌的有前景的免疫治疗方法［31］。

5.2 免疫检查点抑制

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）通过抑制CTLA-4、PD-1、PD-L1等检查点分子，实现去“肿瘤免疫逃逸”，引领肿瘤免疫治疗进入了新时代。ICI 在阴茎癌治疗中也存在着应用前景。

在中国，PD-L1 在53.4% 的阴茎癌中患者表达。PD-L1 表达与高危临床病理特征以及预后结果明显相关［32］。CHAHOUD 等［33］报道了2 例接受Pembrolizumab 治疗的难治性转移性PSCC，具有良好的反应和持久的临床益处，其中高TMB 患者获得完全缓解 CR。在Ⅱ期篮子试验中，Pembrolizumab 在一名MSI-H 的PSCC 患者中获得了持久反应，但是在另外两名MSS 患者中出现进展，常见不良反应有皮疹、食欲下降、甲状腺功能减退等［33-34］。Cemiplimab 也有治疗转移性PSCC患者获得CR 的病例报告，不良反应主要是腹泻、恶心、便秘［35］。其他单抗如Atezolizumab 和Toripalimab 的临床研究也在进行中［29,36］。

这些病例表明PSCC 患者尤其是高TMB、高PD-L1、MSI-H 的阴茎癌患者可从ICI 治疗中获益。有研究提示，新PD-1 单抗Sintilimab 与CapeOx 联合应用在高TMB 和低TMB 的胃癌患者中的疗效没有显著差异，这为低TMB 的阴茎癌的患者也带来希望［37］。

CTLA-4 抗体中，Tremelimumab 在晚期非小细胞肺癌中显示出可控的耐受性以及抗肿瘤活性，而在转移性黑色素瘤患者中尚未发现其疗效优势［38-39］。Ipilimumab 在美国已获批用于治疗晚期黑色素瘤，不良反应有腹泻、皮疹、结肠炎等［40］。有报道提示，一例高PD-L1、高TMB、MSI-H 和dMMR 的转移性阴茎癌患者，接受标准剂量的Ipilimumab 和Nivolumab 组合用药，疗效显著［41］。

随着免疫治疗药物的发展，在晚期阴茎癌治疗中，ICI 将发挥更为重要的作用，有望提高患者的总生存期和无进展生存期。

6 多模式治疗

多模式治疗（multimodal therapy,MMT）可改善阴茎癌患者预后，延长局部晚期阴茎癌患者的生存期，逐渐成为晚期阴茎癌患者首选的治疗方式。大型研究显示，MMT 组ⅢB、Ⅳ期患者的中位OS 明显长于单独手术组［42］。建议对于cN3 患者进行新辅助化疗后行根治性淋巴结切除术的MMT，对于动态前哨淋巴结活检或改良腹股沟淋巴结切除术后局部复发的患者，建议行根治性淋巴结清扫手术联合新辅助治疗或辅助化疗。

同时，化疗和免疫联合治疗值得探索。一项5 388 名晚期实体瘤患者的荟萃分析显示，免疫肿瘤学联合疗法有更高的ORR、更长的PFS，但AE发生率增加［43］。有报道显示，Tislelizumab 联合紫杉醇和铂类治疗复发转移PSCC 患者可达到临床CR，不良反应为可耐受的皮炎、指甲断裂［44］。我国报道了一例Ⅳ期阴茎癌术后局部复发的患者，在更积极的挽救性辅助化疗和ICI 联合的MMT 后达到CR，且耐受性良好、毒性可接受［45］。研究表明Pembrolizumab 在晚期胃癌、转移性HNSCC 等中已与顺铂和5-FU 成功联用［46-47］。这些结果提示ICI 联合化疗的治疗方式可能为晚期阴茎癌的治疗提供新的治疗选择。

有研究显示，在不适合化疗但适合抗EGFR治疗的复发转移（R/M）HNSCC 患者中，Nivolumab 和Cetuximab 的组合虽然没有达到预期的协同作用，但耐受性良好，这也显示出治疗的潜力［48］。

对于晚期阴茎癌患者，手术和放化疗的疗效有限。随着免疫治疗、靶向治疗的进展，未来多模式联合的治疗方式有希望改写晚期阴茎癌治疗策略。

7 总结与展望

随着诊断水平的提高、术式的改善、放化疗及免疫治疗的进展、靶向药物的应用以及多模式联合治疗的策略，晚期阴茎癌患者的生存率明显提高、生活质量显著改善，有望改写晚期阴茎癌综合治疗指南［49］。但因阴茎癌较少见，晚期患者治疗的研究及临床试验相对不足，仍需要更大样本的前瞻性临床治疗研究探索，需要多中心联合研究，同时进一步完善公共网络数据库，实现阴茎癌数据的全球共享，为晚期阴茎癌患者带来更大的临床获益。