高原缺氧脑损伤分子机制的研究进展＊

李梦馨 黄雅倩 李永平

高原缺氧环境会造成机体脑、肺、心等重要器官的损伤。对缺氧十分敏感的脑组织在高原缺氧环境下会受到损伤，进而出现高原性头痛、急性高山病、高原性脑水肿等脑损伤表现。目前对于急性高原缺氧脑损伤尚无特效药及规范化的预防处理措施，因此寻找有效的治疗靶点与预防措施非常重要，近年来虽然对高原缺氧脑损伤进行了大量的研究，但其机制仍不完善。本文就近期对高原缺氧脑损伤分子机制的研究进行了归纳总结，希望为高原缺氧脑损伤的研究提供新的思路和方向。

1 高原缺氧脑损伤分子机制

高原缺氧环境会造成人体中的脑、肺、心、胃肠等重要器官损伤，其中代谢旺盛、血流量大、耗氧量大的脑组织对缺氧耐受性非常差，极易受到缺氧损害。机体急进缺氧环境会出现急性高山病（acute mountain sickness，AMS）、高原性头痛（high altitude headache，HAH）、高原性脑水肿（high altitude cerebra edema，HACE）等脑损伤表现。HAH表现为不同程度的头痛反应。AMS在头痛基础上出现头晕乏力、食欲不振、恶心呕吐、睡眠困难等症状。HACE作为高原性脑损伤最严重的发展结果，会有共济失调和进行性意识障碍的表现，如果不能及时得到治疗，将会危及生命。一般认为，高原缺氧环境下的脑损伤与脑血管通透性升高、脑血流量增加、脑灌注压升高等脑血管的适应性变化，脑组织形态结构的损伤，脑细胞代谢障碍，神经元数目与活性的改变，炎症反应等都有着密不可分的关系。

1.1 神经元线粒体自噬

线粒体是人体中主要供能的细胞器，其作用是合成三磷酸腺苷，其对氧气状态高度敏感，会受到高原低压缺氧环境的严重影响。缺氧情况下细胞色素c氧化酶由于O2不足导致电子运输障碍，线粒体和细胞受损，线粒体氧化磷酸化的能力下降并大量生成活性氧（ROS），这些改变诱导了线粒体自噬[1]。脑毛细血管内皮细胞质中含有大量线粒体，低压缺氧造成的线粒体功能障碍会严重影响脑毛细血管内皮细胞的功能运转，造成血脑屏障异常，进而导致脑损伤。短期与长期缺氧的情况下，脑组织的适应性代偿机制与线粒体膜电位的变化和神经元中NO的代谢有着密不可分的关系。线粒体膜蛋白BNIP3L/NIX主要作用是维持线粒体生理功能的运转，通过BNIP3L/NIX与LC3分子通路的线粒体自噬可以在新生儿缺氧缺血的情况下保护皮层神经元，但BNIP3与LC3增强作用后超过正常水平的线粒体自噬会损伤细胞，甚至导致细胞死亡[2]。

1.2 细胞内钙超载

高原缺氧环境中，低氧分压导致线粒体正常的氧化磷酸化功能受阻，能量合成下降，使得细胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性减弱、钙泵功能障碍，同时缺氧状态下谷氨酸受体启动，线粒体、内质网对钙离子阻滞能力下降，这些因素共同作用下会打开细胞膜上的Ca2+通道，令细胞中游离的Ca2+水平升高，而作为血脑屏障主要生理结构的血管内皮细胞中的钙超载会使得内皮细胞及细胞间紧密连接受到损伤，血脑屏障的通透性增强，水、血浆蛋白、电解质等物质进入脑组织，导致脑水肿产生[3]。

高原缺氧环境中，机体会出现神经元水肿的情况，进一步发展会出现细胞毒性高原性脑水肿。高原缺氧环境下，星形胶质细胞和脑血管内皮细胞会受到缺氧损伤，血脑屏障通透性升高，血管源性高原性脑水肿产生。氧化应激会使脑神经元的功能形态出现异常，进而导致脑神经元死亡[4]。

1.3 血脑屏障损伤（脑血管通透性升高）

血脑屏障（blood-brain brrier，BBB）是调控血液与脑组织中物质交换，保证大脑内环境稳态的重要屏障。机体急进低压缺氧环境会使得BBB的通透性发生改变，水、血浆蛋白质等物质渗入脑组织，导致脑水肿的产生。

最新研究表明高原缺氧环境中，脑组织中的氧自由基含量升高会破坏血管内皮细胞，导致BBB通透性升高。主要存在于脑星形胶质细胞中的S100B的升高亦会使BBB通透性升高[5]，造成高原缺氧脑损伤。对缺氧状态十分敏感的血管内皮生长因子（VEGF）会影响内皮细胞紧密连接，改变BBB的通透性进而导致高原缺氧脑损伤[6]。缺氧条件下的神经血管内皮细胞通过感应细胞内Fe（Ⅱ）离子引起的氧浓度降低和随后产生的ROS，介导了缺氧条件下神经血管屏障的破坏，这是一种独立于缺氧诱导因子HIF1α和HIF-2α的途径[7]。生理情况下，高原环境中生活的牦牛相较于低海拔的普通牛，其大脑中的水通道蛋白4（AQP4）在许多脑区低表达[8]。而病理情况下，缺氧通过促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体1型（CRFR1）激活cAMP/PKA和Ca2+/PKCε信号传导激活皮质中的局部CRF神经元介导缺氧，触发星形胶质细胞中的AQP4磷酸化和基因表达，导致脑水肿和星形胶质细胞肿胀的产生[9]。

1.4 脑血流量的变化

脑血流量（cerebral blood flow，CBF）与脑灌注压和脑血管血流阻力的变化、动脉血氧浓度等息息相关，主要通过自身、神经和CO2调节几种方式进行调节。高原地区的急性高山病患者症状愈加明显的同时，大脑中动脉血流流速也会明显升高，这表明脑血流量增加可能与高原性脑损伤有着密不可分的关系[10]。且脑血流量的调节还存在前部和后部的区域性差异，在高海拔地区需要维持大脑血流和供氧的情况下，维持大脑后部的供血供氧较前部更为优先[11]。当机体面对缺氧环境时，前脑动脉和中枢动脉血流量会增加，后动脉血流量减少，但CBF的区域性降低，可能伴随着脑动脉血容量的增加，这可能是大脑通过增加平均毛细血管通过时间和灌注异质性，以及促进氧气和葡萄糖提取来抵御缺氧的机制。而局部血流量的降低可能是认知功能减退，局部失活（代谢活性降低）的结果，这表明局部脑血流量的变化与高原低氧损伤认知功能密切相关[12]。

最新研究表明，缺氧会刺激周围化学感受器，通过多种方式对CBF进行调节。脑血流量的增加可以通过小动脉平滑肌松弛和血管扩张来反映缺氧刺激的严重程度[13]。高海拔环境下，平均动脉压（MAP）对CO2反应性显著增强，但脑血管反应性并未发生改变，这是脑进行自动调节的一个佐证[14]。动态脑自动调节可能是通过一条独立于全身O2可用性改变的途径来实现的[15]。缺氧环境下，受损线粒体能量合成障碍使得脑血管平滑肌细胞上的K+离子通道开放，令其去极化，出现脑血管舒张、脑血流量增加的改变。缺氧可能是通过自主神经系统从而以神经调节的方式影响CBF，如颈动脉介导了缺氧条件下机体出现的主要反射性呼吸和交感反应[16]。在常氧和缺氧条件下，星形胶质细胞对于脑血流量调节也有着不可忽视的影响[17-18]。脑血流量会受到CO2的双向调控，CO2可以通过细胞外的H+等调节血管直径，进而影响血管阻力的方式来调节脑血流量。高碳酸血症会扩张脑血管、增加脑血流量，低碳酸血症会收缩脑血管、减少脑血流量[19-20]。

1.5 炎症反应

炎症反应是一种非特异性的免疫反应，是高原缺氧脑损伤病理进程中的重要环节。小胶质细胞被认为是炎性介质的来源，会诱导缺氧条件下中枢神经系统炎症的产生。缺氧后，全身炎症通过破坏血脑屏障的通透性、激活小胶质细胞及增强AQP4的表达，从而加重脑损伤[21]。急性缺氧（acute hypoxia，AH）可能通过缺氧诱导因子（HIF）和核因子-κB（NF-κB）途径增加急性期炎症反应的主要介质IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA水平。AH调节了自主神经核中炎症介质的表达，被调节的介质可能参与了对化学感受器激活的反应[22]。

全身炎症通过Toll样受体4（TLR4）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）/促肾上腺皮质激素释放激素受体1型（CRHR1）信号转导上调AQP4和水渗透性，星形胶质细胞和小胶质细胞的相互作用促进缺氧性脑水肿的发作[23]。缺氧会增加循环中促炎性细胞因子和ROS标志物的水平，同时伴有的血管渗漏可能是导致高海拔志愿者的脑水肿的一个重要原因。在大鼠中，炎症会导致星形胶质细胞肿胀并破坏BBB。当诱发神经炎症时，促炎细胞因子是引起BBB破坏的主要因素。促炎细胞因子还可以上调VEGF的表达，而VEGF是BBB渗透性的关键调节因子，AQP4上调，进一步表明脑水肿的发生。

2 认知功能受损

认知功能是人们在接受外界的信息刺激后，大脑将之加工处理，形成心理活动，从而进行认识和学习的过程，包括记忆力、理解力、注意力、判断力等。复杂的认知过程更容易受到与高海拔相关的损伤的影响。机体急性暴露于缺氧环境时，海拔越高，认知功能受到的损伤越大。在认知功能测试过程中，受试者的表现除了会受到缺氧的影响外，还与受试者个体的年龄、性别、受教育程度等因素相关[24]。相较于受试者复杂的注意力、复合记忆能力和心理变化速度来讲，执行能力对严重缺氧的耐受力比较强。

高原缺氧环境下，乏氧性缺氧刺激外周化学感受器，导致肺过度通气诱发低碳酸血症，进而增加血红蛋白对氧气的亲和力，使得组织中的氧气释放量减少；低碳酸血症使血管收缩，影响神经血管耦合反应，导致脑组织供氧出现障碍，低碳酸血症引发的这两种变化可能与缺氧导致的认知功能障碍有着紧密的联系。

最新研究表明，低碳酸血症会影响受试者在常氧和低氧环境下的简单反应时间与五选项选择反应时间，但对受试者工作记忆的认知表现影响不明显[25]。在危险和陌生环境中冒险的人，他们对环境的关注程度和及时做出相应的应对决策需要更高阶的认知功能，低碳酸血症对这样的认知功能的影响是致命的[26]。高海拔暴露下很多人会出现睡眠障碍，这可能也会影响受试者的认知功能。缺氧环境影响到大脑的氧合作用时，可能会降低神经糖原和葡萄糖的利用率，如机体在低氧环境中长时间运动可能会使得脑氧合和脑糖原水平下降，进而损伤认知功能。

3 展望

对高原缺氧脑损伤分子机制的研究可以帮助我们更好地应对急性高原缺氧脑损伤，寻找有效的预防、治疗靶点，并指导临床上的针对性用药，进而扩展人们的生活工作范围，减轻高原环境对人体脑功能的破坏，响应西部大开发战略，有助于健康中国、健康青海战略的落实。目前为止对于高原脑损伤的分子机制研究并不完善，不足以为应对高原缺氧脑损伤提供有效的预防措施和治疗方法。本文对近年来的一些研究成果进行了整理归纳，希望为接下来高原缺氧脑损伤分子机制研究提供更多的思路。