影像组学在评价乳腺癌新辅助化疗疗效中的应用

张晓婷 于 韬

中国医科大学肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院(辽宁 沈阳 110042)

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一。以往的文章报道,乳腺癌是导致我国45岁以下年轻女性癌症死亡的主要原因[1]。对于每年诊断为局部进展期乳腺癌的患者,尽快接受有效的治疗势在必行。这些患者处于一个关键的临床时刻:肿瘤直径大于5cm,累及皮肤、胸壁,或固定腋窝淋巴结,或疾病扩散至同侧乳腺内或锁骨上淋巴结,但还没有进一步的转移[2]。即使进行了手术治疗,大多数局部进展期乳腺癌患者仍会发展为远处转移。近年来,新辅助化疗(NAC)[3]成为局部进展期乳腺癌患者术前非常重要的一种治疗方法,它的主要作用是缩小肿瘤的体积,降低肿瘤的分期,使不能通过手术切取的病灶缩小为可以通过手术切除,或者提高乳腺癌患者的保乳率,同时可在治疗期间评估化疗反应及长期预后[4]。乳腺癌病灶具有内部异质性的特点,其化疗因分子分型等多种原因会产生不同的效果[5]。以往评价NAC 疗效的常用方法包括超声、磁共振(MRI)、病理等[6-9],但超声和MRI受医生的主观经验影响;病理完全缓解(pCR)是最广泛使用的替代终点,其定义是乳腺和淋巴结中没有残留的浸润性肿瘤细胞。但需要通过术后的组织确定,无法提前判定NAC是否有效,常常会耽误患者的治疗时机。那么,考虑到化疗的不良反应,临床迫切需要一种方便、准确、不受医生主观经验影响的方法来预测乳腺癌对NAC的反应。为解决这一难题,影像组学的研究进入大众视野。

1 影像组学的定义

影像组学(Radiomics)是荷兰学者Lambin等[10]于2012年首次提出,从标准医疗图像中高通量筛选出肉眼不可见的特征,能够提取数据并应用于临床,为临床医生提供更加精准的技术,以提高诊断、预后和预测的准确性,它在癌症研究中越来越重要。影像组学区别于其他影像学方法,是一种多学科交叉、多种成像方式相互结合的技术,其主要步骤包括:(1)病灶图像的采集;(2)病灶感兴趣区域(ROI)的标定;(3)高通量影像组学特征分割和提取;(4)统计学分析和预测模型建立。

近年来,越来越多的学者通过MRI、超声、X线、正电子发射计算机断层显像(PET/CT)等方面来研究影像组学在疾病诊断方面的应用[11-13]。同时,它们在新辅助化疗方面的应用也越来越受到大家的重视。

2 影像组学在评价NAC疗效中的应用

2.1MRI在评价NAC疗效中的应用 自影像组学这一概念提出以来,MRI组学占据着举足轻重的地位,多参数MRI组学在评价NAC疗效方面受到广泛关注,也取得了一些进展。注入对比剂后,在动态增强磁共振成像(DCE-MRI)中可以清晰的显示癌灶,并可以确定肿瘤相关血管的性质和血流动力学特征,较其他影像学方法更能准确反映肿瘤病灶的生长情况[14]。扩散加权成像(DWI)通过观察组织水分子的扩散程度,可以确定肿瘤组织内部的特征,有研究证明可用于对NAC化疗反应的评估[15]。Eun Na Lae[16]等人回顾性分析了136名乳腺癌患者新辅助化疗前期和中期的MRI图像,对对比增强T1加权、T2加权、扩散加权和表观扩散系数(ADC)进行纹理分析,使用不同分类器筛选出18个纹理特征,构建的预测模型中,随机森林模型的NAC中期增强T1加权纹理特征在预测pCR时具有更好的诊断性能,与T2加权相比,具有较高的AUC(0.82 vs 0.58;P<0.01)。同时还得出前期MRI峰度与乳腺癌NAC后的pCR具有相关性的结果,峰度反映了像素信号强度直方图分析的峰值度,被认为可以提供组织微观结构的信息。随机森林的ssf6和ssf2的峰度和ssf6的熵值三个最重要特征的纹理参数可以为预测pCR提供足够的信息,ssf2的偏度表现出负性相关,这意味着它在pCR的预测中起着不利的作用。宋[17]等人从提取的新辅助化疗四个周期后的306个动态对比增强 MRI特征中,通过十折交叉验证法及最小绝对收缩与选择算子算法筛选出8个最优特征,同时和分子分型等因素构建联合模型来预测乳腺癌新辅助化疗后非病理完全缓解(non-pCR),得到了较高的的AUC、敏感度及特异度,提示分子分型等临床因素对于不同患者的新辅助化疗疗效存在影响。这与之前的研究结果一致[18]。Bitencourt Almir G.V.[19]等人基于MRI的放射组学预测HER2过表达乳腺癌NAC后的病理反应,预测HER2肿瘤内表达水平的最终模型使用了三个MRI参数(两个临床参数[病变类型和多灶性]和一个放射组学参数[大区域强调]),敏感性为99.3%,特异性为81.3%,诊断准确率为97.4%;预测pCR的模型包括6个MRI参数和2个临床参数(病变类型和大小)和4个放射组学参数(方差、一级熵、第90百分位和区域长度方差),敏感性为87.4%,特异性为81.6%,诊断准确率为85.1%。这些结果优于仅使用临床参数(包括肿瘤大小、病变类型、多灶性和淋巴结状态、ER状态和年龄)建立的最佳模型(P=0.029)。在乳腺癌中,肿瘤内HER2的病理异质性与较差的预后相关,MRI组学提供了比目前的临床-病理和生物预测指标更高的预测价值,并可能用于对患者进行个体化治疗,此研究就是很好的证明。以往的研究大部分都关注病灶的影像信息,Nathaniel M.Braman[20]等人回顾性研究分析了从肿瘤内和肿瘤周边提取的T1加权DCE-MRI的99个纹理特征,构建了预测模型,训练集AUC为0.78±0.030,独立测试集AUC为0.74。不同的分子分型和分类器可以使pCR的预测得到改进。表明通过结合瘤内和瘤周放射组学方法,可以成功地通过NAC前的DCE-MRI预测是否达到pCR。这一研究将瘤周图像包括在内,改善了病灶不规则带来的弊端,更加丰富了图像信息。

2.2超声在评价NAC疗效中的应用 超声组学在评价NAC疗效方面的研究也在近年来受到大家的关注。Quiaoit Karina[21]等人使用定量超声(quantitative ultrasound QUS)和纹理分析来评估局部进展期乳腺癌对NAC的反应,对于所有的模型,当基线QUS特征分别与第1周和第4周结合时,SVM-RBF分类模型的预测精度、AUC值最高,都是81%、0.87。结果优于常规超声[22]。QUS显示的参数能够判断微观结构及生物动力学特征等情况,传统的超声主要依靠形态学特征进行成像,但它不能捕获大量内部组织结构的信息。定量光谱特征作为一阶成像特征,在细胞水平上受到散射体大小、形状、组织等因素的影响,通过纹理分析(二级特征)组学方法可以挖掘更多与瘤内异质性相关的图像信息。将QUS与组学结合在预测肿瘤化疗疗效、预后等方面可以发挥出其更大的诊断价值。李[23]等人回顾性分析53例接受NAC的患者,共提取1044个组学特征,其中包括42个直方图特征,10个纹理特征,9个形状特征,432个灰度共生矩阵,540个灰度游程长度矩阵,11个灰度级大小区域矩阵,最终筛选出6个灰阶超声的声像图组学特征建立模型来预测乳腺癌新辅助化疗效果的应用价值,该模型预测乳腺癌NAC后临床应答的AUC为0.88[95%CI(0.78,0.99)],敏感度0.88,特异度0.81。6个组学特征中,有3个是灰度共生矩阵,其在预测新辅助化疗疗效方面的研究并不常见,未来可作为一个研究的方向。该研究提取的影像组学特征可以得到灰阶超声肉眼看不到的信息,为临床治疗决策提供更加精确的参考。Jiang[24]等人提取出289个NAC前和NAC后的的超声组学特征,采用最小冗余最大相关算法和最小绝对收缩和选择算子回归进行特征选择,筛选出5个NAC前和7个NAC后的特征,与独立的临床病理特征构建深度学习放射学诺莫图,AUC为0.94。同时该研究得出HER2+患者的pCR率明显高于HR+/HER2-和三阴的患者。表明超声组学既能预测乳腺癌患者对NAC的反应,同时又能区分不同分子分型的乳腺癌患者。

2.3PET/CT评价NAC疗效中的应用 近年来,一些学者也逐渐开始研究PET-CT在评价NAC疗效方面的应用。Antunovic[25]等人分析79名接受NAC患者PET/CT图像的一阶、二阶和高阶影像特征,共建立了四个模型。模型一包括临床资料,病理生物学特征,一级影像特征,模型二包括一个二阶高级成像特征和两个高阶成像特征及模型一的特征。另外两个模型使用两个阈值(即模型3为0.5,模型4为0.4)用于预测因子的选择,模型3、4的实际AUC值分别为0.70和0.73,与模型1(0.71)和模型2的AUC值接近(0.72),所有模型显示了有限的鉴别性能,可能是由于样本量小。但是也得出了HER2+模型和三阴模型的患者比管腔型模型的患者更有可能发生pCR的结论。表明PET影像学特征可作为局部晚期乳腺癌患者pCR的潜在预测因子,同时可以区分不同分子分型患者的pCR率。Ha[26]等人采用无聚类方法分析了PET-CT代谢组学的纹理特征,将其分为三个肿瘤簇(TC),TC II具有中等的肿瘤代谢体积(MTV)、高的最大标准摄取值(SUVmax)和高的肿瘤内异质性(ITH),是pCR的独立预测因子。在生存分析中,TC I具有高MTV、高SUVmax和高ITH,TC I被确定为复发的独立危险因素。综合以上,在Ki67表达、NAC反应和复发风险方面,PET/CT的放射组学方法对局部进展期乳腺癌患者有个性化管理的潜力。李[27]等人回顾性分析100例接受新辅助化疗的病例,提取了2210个PET/CT放射学特征,当年龄被考虑在内时,得到的预测模型,训练组的准确性为0.85(AUC=0.958),独立验证集为0.8(AUC=0.73)。表明治疗前PET/CT扫描的放射组图像特征与患者年龄相结合,能够预测NAC后的pCR反应。肿瘤异质性是指同一肿瘤内存在不同基因型和表型的肿瘤细胞,被认为是肿瘤进化、化疗和放疗耐受的主要因素[28]。放射组学有潜力表征异质性,PET/CT放射组学可能为肿瘤分子和有效标志物的检测提供更精确的方法,值得进一步研究。

2.4X线评价NAC疗效中的应用 王[29]等人回顾性分析了117例NAC前接受对比增强光谱乳腺x线摄影(CESM)的图像,提取出792个放射学特征,采用方差分析、最小绝对收缩和选择算子算法与10倍交叉验证选择最优放射组学特征,最终放射组学图谱包含11个放射组学特征和3个独立的临床危险因素,训练集和验证集的AUC分别为0.877(95%CI0.816～0.924)和0.81(95%CI0.575～0.948)。表明CESM提取的放射组学特征显示了预测NAC不敏感乳腺癌的潜在可行性。放射组学模型的鉴别能力明显优于临床模型(AUC,0.81vs.0.55,P<0.01),添加临床因素并没有显著改善放射组学模型的性能(0.81vs.0.81,P<0.01),这可能是由于样本量小,样本分布不平衡造成的,可增加样本量来改善这一问题。同时X线对于乳腺癌新辅助化疗疗效方面的研究少之又少,未来可能成为研究的一大方向。

3 结论

影像组学是一种新兴的从标准医疗成像中高通量挖掘定量图像特征的技术,在乳腺癌新辅助化疗方面的前景巨大。通过建立的模型可以在新辅助化疗前判断出是否对化疗敏感,为临床医生的治疗决策提供精准的预测方法。以往的研究多关注于MRI组学在NAC疗效方面的应用,超声方面的研究确很少,将两者联合起来的应用更是寥寥无几,未来可将两者联合起来应用于临床评价NAC 的疗效,弥补单一诊断技术带来的不足。但标准影像资料的获取,病灶感兴趣区域及特征的提取,联合模型的建立及多中心研究与验证等方面可能还存在一定的挑战,需要进一步的探索与研究。其中病灶感兴趣区域提取是一重要环节,也是受主观因素影响最大的一个环节,可以通过获得边界清晰准确的图像来弥补这一影响[30]。