中国药物作用靶点研究新进展（Ⅰ）

江振洲 ，范书生，刘家岐，俞沁玮，张陆勇 ,

（1. 中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京210009；2. 中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心，江苏 南京210009；3. 广东药科大学新药研发中心，广东 广州510006）

随着经济的发展，中国居民的生存环境、生活方式、人口老龄化等自然和社会环境发生了显著的变化，中国的疾病谱日趋复杂化和多样化。“国家重点基础研究发展计划（亦称973计划）”和“国家科技重大专项重大新药创制专项”指出恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等重大疾病的发病率和死亡率不断攀升，神经退行性疾病、精神性疾病、自身免疫性疾病等以及新老传染病危害严重，人民对新药产品的需求十分迫切。国家通过鼓励和资助自主创新，针对10类（种）严重危害人民健康的重大疾病的创新药物研究也取得众多成果。寻找重大疾病的间接或直接治疗靶点，是研发创新药物的根本。本文检索了2019—2020年中国学者在恶性肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病作用靶点研究方向发表的相关文献，对疾病靶点的研究进展进行分类综述，为创新药物的研发提供参考和依据。

1 抗肿瘤作用靶点

恶性肿瘤是由控制细胞生长增殖的机制失常而引起的疾病，具有细胞分化和增殖异常、浸润性和转移性等生物学特征。传统的放疗、化疗、手术等对其治疗作用效果有限，随着研究的不断深入，恶性肿瘤的靶向治疗和免疫治疗成为目前研究的重点。因此，对于新的药物作用靶点的研究尤为重要。

1.1 胃间质瘤作用靶点

胃间质瘤（gastric stromal tumor，GST）指原发于胃肠道、大网膜和肠系膜的干细胞因子受体c-KIT（又称CD117）染色阳性的梭形细胞或上皮样细胞的一类间叶源性肿瘤，是消化道最常见的间叶源性肿瘤，具有潜在恶性倾向。

腺苷A2A受体（adenosine A2A receptor，A2AR）的表达水平是GST预后程度的重要因素，A2AR高表达病人的预后较差，此外，A2AR高表达可能促进GST的发生发展[1]。提示，A2AR可能是预测GST预后的一个新标志物，且有望成为其治疗的潜在靶点。

1.2 结直肠癌作用靶点

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是指发生在结肠和直肠的恶性肿瘤，按大体形态分型可分为3种：息肉样型、狭窄型和溃疡型。CRC的发生与老龄化密切相关，近年来发病率不断上升，迫切需要更加有效的治疗方法。

1.2.1 结直肠癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.2.1.1PVT1浆细胞瘤变异易位基因1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）作为竞争性内源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA），通过PVT1/miRNA-30d-5p/RUNX2轴在CRC中发挥作用。PVT1与成骨细胞特异性转录因子2（runtrelated transcription factor 2，RUX2）在CRC组织中的表达呈正相关。RUX2的水平在PVT1基因敲除的CRC细胞系中较低，但在miRNA-30d-5p基因敲除的CRC细胞中升高，表明PVT1可能通过PVT1/miRNA-30d-5p/RUX2/ceRNA信号网络促进CRC的发生[2]。因此，PVT1可能是CRC治疗的新靶点。

1.2.1.2 Dyskerin假尿苷合成酶1Dyskerin假尿苷合成酶1（dyskerin pseudouridine synthase 1，DKC1）在CRC组织中表达增加。DKC1表达升高与CRC患者TNM（tumor-lymph node-metastasis）分期高分级、伴有淋巴结转移及预后不良相关。研究表明，DKC1可作为CRC患者的独立预后因素，可以通过增加缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的表达水平促进CRC血管生成和转移[3]。提示，DKC1可作为预测CRC患者预后的指标，是CRC潜在的治疗靶点。

1.2.1.3 富半胱氨酸蛋白2富半胱氨酸蛋白2（cysteine and glycine-rich protein 2，CSRP2）与多种癌症的进展和转移有关。CSRP2在CRC组织中表达水平低于周围正常组织，CSRP2抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，从而抑制CRC的肿瘤发生和转移；此外，CSRP2可通过抑制p130Crk相关底物蛋白（p130Crk-associated substance，p130Cas）蛋白的磷酸化来抑制Ras相关C3肉毒菌毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的激活，从而激活Hippo信号通路，同时抑制细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和PAK/LIMK/cortatin信号通路，从而抑制CRC的上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和转移[4]。CSRP2可能是CRC潜在的治疗靶点。

1.2.1.4 谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶2谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺转移酶2（glutamine-fructose-6-phosphate aminotransferase 2，GFPT2）是氨基己糖合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）的限速酶，GFPT2促进CRC细胞的增殖、迁移、侵袭和转移。核转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）p65作为GFPT2的上游转录因子，调控其表达和功能，GFTP2和p65形成了一个正反馈循环，促进了CRC的进展；此外，GFPT2在CRC组织中表达上调，GFPT2高表达预测CRC患者预后不良[5]。GFPT2可能为治疗CRC转移的新靶点。

1.2.1.5 程序性细胞死亡蛋白6肿瘤组织中高水平的程序性细胞死亡蛋白6（programmed cell death protein 6，PDCD6）表达与CRC患者的预后较差相关。PDCD6能促进体外细胞增殖和体内肿瘤生长。转录组测序技术（RNA-seq）研究结果表明，PDCD6可以诱发有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路的激活，PDCD6与原癌基因丝苏氨酸蛋白酶（RAF-proto-oncogene serine/threonine-protein kinase，c-Raf）相互作用，导致下游c-Raf/MEK/ERK通路激活，MYC、JUN等核心细胞增殖基因上调[6]。提示，PDCD6可能是CRC患者潜在的预后指标和治疗靶点。

1.2.1.6 Engrailed-2Engrailed-2（EN2）是Engrailed同源框家族的一员，在多种肿瘤细胞中异常表达。EN2在CRC中起致癌基因的作用，EN2在结直肠癌组织中表达高于邻近正常组织，较高的EN2表达与较差的生存率显著相关[7]。EN2在CRC肿瘤进展中起着关键作用，可能成为CRC预防和治疗的潜在靶点。

1.2.1.7 羟甾醇结合蛋白样蛋白3羟甾醇结合蛋白样蛋 白3（oxysterol-binding protein-related protein 3，OSBPL3）在CRC组织中的表达明显高于正常组织。OSBPL3高表达与结直肠癌分化不良、TNM晚期、预后不良密切相关。OSBPL3的过表达促进了CRC的增殖、侵袭和转移。此外，研究还发现，OSBPL3通过激活RAS信号通路促进CRC进展[8]。OSBPL3是CRC进展早期治疗干预的潜在靶点。

1.2.1.8 CELF1家族成员蛋白1CELF1家族成员蛋白1（CUGBP elav-like family member 1，CELF1）是一种RNA结合蛋白，在人CRC组织中表达，同时，CELF1的表达和原癌基因ETS2（ETS protooncogene 2）的表达呈正相关。然而过表达的CELF1增加了CRC细胞的增殖、迁移和侵袭，CELF1可能是治疗CRC化疗耐药的一个潜在靶点[9]。

1.2.1.9 ALKBH4ALKBH4（alpha-ketoglutaratedependent dioxygenase alkB homolog 4）基因在CRC组织中表达水平显著下调，这与CRC转移相关，可预测预后不良。然而过表达ALKBH4可抑制CRC细胞的侵袭和转移能力。ALKBH4可竞争性结合组蛋白甲基转移酶复合物的关键组成部分WD重复蛋白5（WD repeat-containing protein 5，WDR5），降低组蛋白第三亚基四号赖氨酸的三甲基化（H3K4me3）对靶基因的组蛋白修饰[10]。因此，ALKBH4可能是CRC的一种新型转移抑制因子。

1.2.1.10 层黏连蛋白亚基β3层黏连蛋白亚基β3（laminin subunit beta-3，LAMB3）在CRC组织中高表达，并与肿瘤转移和不良预后相关。高表达LAMB3在体外促进细胞增殖和迁移，在体内则促进肿瘤生长和转移。LAMB3在CRC中通过激活蛋白激酶B（protein kinase B，又称AKT）抑制叉头转录因子O3/4（forkhead box O3/4，FOXO3/4）而发挥肿瘤抑制作用，表明LAMB3是CRC一个潜在的治疗靶点[11]。

1.2.1.11 SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1SET结构域分叉组蛋白赖氨酸甲基转移酶1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1，SETDB1）是一种组蛋白H3K9甲基转移酶，在CRC中高表达，可促进CRC细胞增殖、迁移和侵袭。SETDB1可能参与调控HCT116细胞的EMT过程，因此SETDB1可能是治疗CRC的新靶点[12]。

1.2.1.12 Beclin1Beclin1（BECN1）是自噬的重要调控因子，在肿瘤的形成和转移中发挥重要作用。CRC中BECN1的表达明显低于邻近正常结肠组织，且BECN1的下调与CRC患者的不良预后呈正相关。同时，敲除BECN1可显著促进CRC细胞的运动和侵袭，而增加CRC细胞中信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化并激活STAT3信号通路，BECN1通过与自噬无关的方式调控STAT3信号通路的激活，从而对CRC转移起负调控作用，表明BECN1是转移性CRC的潜在治疗靶点[13]。

1.2.1.13 SET和MYND结构域蛋白2SET和MYND结构域蛋白2（SET and MYND domaincontaining protein 2，SMYD2）在多种癌症中高表达，SMYD2不仅促进了CRC细胞增殖，而且增加了CRC的转移能力。过表达SMYD2可抑制Wnt/β-catenin通路抑制剂结肠腺瘤样息肉 2（adenomatous polyposis coli 2，APC2）的表达，进而诱导CRC的EMT[14]。SMYD2可能成为CRC潜在的治疗靶点。

1.2.1.14 盘状CUC和LCCL结构域蛋白2盘状CUC和LCCL结 构 域 蛋 白2（discoid，CUC and LCCL domain containing protein 2，DCBLD2）的表达与CRC细胞的增殖、分化和转移呈正相关。高表达的DCBLD2显著降低了CRC患者的寿命，而下调DCBLD2表达显著降低了CRC细胞的增殖和侵袭能力。在裸小鼠异种移植模型中，DCBLD2表达下调可减少肺转移并增加总生存率，而DCBLD2过表达可诱导EMT，并激活酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/STAT3通路[15]。提示，DCBLD2可作为CRC新的治疗靶点。

1.2.1.15 20号染色体开放阅读框2720号染色体开放阅读框27（chromosome 20 open reading frame 27，C20orf27）可促进CRC细胞的生长和增殖，并通过与Ⅰ型蛋白磷酸酶亚基（the catalytic subunit of type 1 protein phosphatase，PP1c）相互作用，促进TGFβR-TAK1-NF-κB通路的激活。研究揭示了C20orf27通过TGFβR-TAK1-NF-κB通路驱动CRC生长和增殖的功能作用和分子机制，提示其具有作为新型CRC候选治疗靶点和肿瘤标志物的潜力[16-17]。

1.2.1.16 碱性亮氨酸拉链和W2域2碱性亮氨酸拉链和W2域2（basic leucine zipper and W2 domains 2，BZW2）在人类CRC组织中高表达，在CRC细胞系中表达增加，它通过特异性激活ERK/MAPK信号，对CRC细胞的增殖、侵袭和迁移发挥作用，BZW2沉默则抑制皮下肿瘤的生长和p-ERK的表达[18]。上述结果表明，BZW2通过激活ERK/MAPK信号通路促进CRC恶性进展，为CRC提供了一种有前景的基因靶点治疗方法。

1.2.2 结直肠癌治疗相关的miRNA靶点

HOXD簇反义RNA1（HOXD cluster antisense RNA1，HOXD-AS1）可以通过募集多梳家族蛋白2（poly-comb-group protein 2，PRC2）抑制HOXD3的转录，从而激活MAPK/AKT信号通路，促进CRC的发生和转移[19]；CRC组织中黑素转铁蛋白反义RNA（melanotransferrin antisense RNA，MFI2-AS1）表达均高于癌旁组织。MFI2-AS1可通过激活MYCBP/miRNA-574-5p轴来促进CRC细胞增殖、转移和侵袭[20]。miR-147在CRC细胞中表达较低，在CRC细胞系中过表达miR-147后发现EMT过程被抑制，CSC标志物的表达下调，表明过表达miR-147可能通过抑制EMT过程进而抑制CRC的肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）特性[21]。血清外泌体miR-106b-3p的表达水平在转移的CRC患者中明显高于无转移的CRC患者，促进了体内CRC细胞的肺转移，与CRC患者的不良预后相关[22]。

1.2.3 结直肠癌治疗相关的circRNA靶点

环状RNA has-circ0005963与耐药呈正相关，来自奥沙利铂耐药细胞的外泌体将ciRS-122传递给敏感细胞，促进糖酵解和耐药，外泌体转运的环状RNA has-circ0005963可通过调节ciRS-122-miR-122-PKM2通路抑制糖酵解，逆转对奥沙利铂的耐药性[23]。circCAMSAP1（起源于CAMSAP1基因has-circ0001900的第2 ～ 3外显子）在患者CRC组织和血清中显著上调，与CRC的进展密切相关[24]。circCTNNA1可以作为miR-149-5p的竞争性内源性RNA，抵消miR-149-5p对下游FOXM1（forkhead box M1）的抑制作用，通过circCTNNA1/miR-149-5p/FOXM1轴促进结肠癌（colon cancer，CC）的增殖和侵袭[25]。

1.2.4 结直肠癌治疗相关的lncRNA靶点

长链非编码RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）在癌细胞的表观遗传调控中发挥着不可忽视的作用。RP11-468E2.5通过下调靶向信号转导及转录激活因子STAT5和STAT6来抑制JAK/STAT信号通路，从而抑制CRC细胞的增殖并促进其凋亡[26]。lncRNA牛磺酸上调基因1（taurine upregulated gene 1，TUG1）在CRC患者中显著过表达，通过TUG1基因敲低，可以抑制CRC细胞的迁移、侵袭和EMT，降低CRC肺转移，降低CRC细胞中Twist相关蛋白1（twist-related protein 1，TWIST1）的表达[17]。lncRNA ZNFX1-AS1在CRC组织和细胞系中高表达，与CRC肿瘤侵袭表型和不良预后相关。lncRNA ZNFX1-AS1作为miR-144的竞争性内源性RNA（ceRNA）可以抑制细胞增殖、侵袭和体内肿瘤发生和转移[27]。lncRNA肺癌相关转录本1（lung cancer associated transcript 1，LUCAT1）可以与泛素核糖体融合蛋白52（ubiquitin 52 amino acid fusion protein，UBA52）结 合，激 活RPL40/MDM2/p53通路，阻滞CRC细胞周期，诱导细胞凋亡[28]。lncRNA结直肠癌相关转录物1（colon cancer associated transcript 1，CCAT1）可介导CRC的EMT进程，并通过上调miRNA-181a-5p的表达来抑制CRC细胞的增殖、生长和转移[29]。lncRNA 核仁小分子RNA宿主基因6（small nuclear RNA host gene 6，SNHG6）在CRC中发挥原癌基因的作用，可与miR-26a、miR-26b、miR-214相互作用并调控其共同靶点Zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2），促进CRC细胞的生长、迁移和侵袭，与CRC不良预后和恶性进展呈正相关[30]。lncRNA母系表达基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）在CRC中表达较低，MEG3可作用于RNA1的抗腺苷脱氨酶（anti-adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）来调节细胞功能，提高CRC患者总体生存率[31]。lncRNA LINRIS（long intergenic noncoding RNA for IGF2BP2 stability）在CRC组织中高表达，抑制LINRIS可使CRC细胞系生长受损，并抑制原位肿瘤模型和患者源性异种移植模型的肿瘤增殖[32]。长链非编码RNARP11（lncRNA RP11）在CRC组织中高表达，调控Siah1-Fbxo45/Zeb1参与CRC的发生发展，在体外促进CRC细胞的迁移、侵袭和EMT，在体内增强CRC细胞转移[33-34]。lncRNA反义叉头盒C2（FOXC2 antisense RNA 1，FOXC2-AS1）在CRC组织中表达较高，敲除FOXC2-AS1基因可抑制体内外CRC细胞的生长、侵袭和转移，FOXC2的异位表达可以明显缓解沉默FOXC2-AS1引起的抑制作用[35]。lncRNA胞嘧啶单磷酸激酶2（cytosine monophosphate kinase 2，CMPK2）在CRC组织中表达较高，CMPK2的过表达促进了CRC细胞的增殖和细胞周期的过渡，沉默CMPK2在体内和体外均限制细胞增殖[36]。lncRNA P53抑制lncRNA（P53 inhibiting lncRNA，PiHL）作为P53负调控基因，在CRC中表达显著升高，促进PiHL-p53表达可促进CRC进展和化疗耐药，表明PiHL在CRC癌变中起致癌作用[37]。

1.3 肾细胞癌作用靶点

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一。RCC分为透明肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞性肾细胞癌以及肾Bellini集合管癌等，其中透明肾细胞癌占85%。手术治疗是目前唯一可能治愈RCC的方法，对于转移性RCC，靶向治疗正成为标准的辅助治疗，可以提高整体生存率。近年来越来越多的靶点被发现，为治疗RCC提供了新的治疗前景。

1.3.1 肾细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.3.1.1 α蛋 白 激 酶2α蛋 白 激 酶2（heart alpha kinase，ALPK2）是α蛋白激酶家族成员，ALPK2在RCC组织中高表达，其高表达与RCC晚期和不良预后显著相关。抑制ALPK2可抑制RCC细胞增殖、集落形成和细胞迁移，促进细胞凋亡。此外，ALPK2对RCC的调控可能涉及AKT等多个信号通路。ALPK2可能在RCC的发生发展过程中发挥肿瘤启动因子的作用，并可作为RCC治疗的新靶点[38]。

1.3.1.2 重组人碳酸酐酶Ⅷ重组人碳酸酐酶Ⅷ（carbonic anhydrase-related proteinⅧ，CA8）促进RCC的进展，CA8过表达促进CRC细胞的增殖和迁移能力；相反，CA8表达则降低了Caki-1和769-P细胞的增殖和迁移；此外，敲低CA8可降低p-AKT和基质金属蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）蛋白水平，而过表达CA8可增加p-AKT和MMP-2蛋白水平[39]。提示，CA8促进了RCC细胞的增殖和迁移，可作为RCC治疗的新靶点。

1.3.1.3 烯脂酰辅酶A水合酶短链1脂肪酸代谢的关键酶烯脂酰辅酶A水合酶短链1（enoyl-CoA hydratase，mitochondrial，ECHS1）在RCC组织中表达明显下调，且根据ECHS1表达水平能将RCC组织与邻近的正常组织区分开来，ECHS1过表达通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（echanistic target of rapamycin kinase，mTOR）通路的激活，进而抑制RCC细胞增殖和迁移[40]。ECHS1可能是RCC治疗干预的新靶点和诊断生物标志物。

1.3.1.4 蛋白精氨酸甲基转移酶7精氨酸甲基化主要由蛋白精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）催化，是最常见的翻译后修饰之一，与癌症的发生密切相关。PRMT7在多种肿瘤中高表达，促进肿瘤恶性进展。PRMT7在RCC组织中表达增加，在体内和体外均能促进RCC细胞增殖。此外，PRMT7调控C-MYC（cellularmyelocytomatosis viral oncogene）的表达，在促进RCC细胞增殖中发挥重要作用，并以C-MYC依赖的方式加速RCC的肿瘤发展，PRMT7通过甲基化β-catenin和抑制泛素介导的β-catenin降解而上调C-MYC的表达。上述结果表明，PRMT7可作为RCC一种致癌基因，为RCC患者的治疗提供新的策略和靶点[41]。

1.3.1.5 染色质结合蛋白染色质结合蛋白CBX（polycomb chromobox）蛋白调节表观遗传基因的表达。CBX4通过与组蛋白去乙酰化酶1（histone deacetylase 1，HDAC1）相互作用，在RCC中发挥致癌活性，增加肿瘤抑制因子KLF6（Krüppel-like factor 6）的转录活性。CBX4在RCC中表达增加并促进肿瘤生长和转移。同时，CBX4与HDAC1结合，定位在KLF6启动子上，而KLF6的异位表达或CBX4-HDAC1相互作用的破坏削弱了CBX4介导的细胞生长和迁移。此外，CBX4缺失可显著增强细胞凋亡，抑制肿瘤生长。CBX4在RCC中是一个具有预后潜力的致癌基因，CBX4/HDAC1/KLF6轴可能是临床干预RCC的潜在治疗靶点[42]。

1.3.1.6 膜结合O-酰基转移酶域7膜结合O-酰基转移酶域7（membrane boundO-acyltransferase domain containing 7，MBOAT7）在肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者中表达随着肿瘤分级的增加而增加，而MBOAT7表达增加与生存期短相关。ccRCC细胞中MBOAT7基因缺失导致细胞增殖减少，致使细胞周期阻滞，MBOAT7-/-细胞无法在体内形成肿瘤，提示MBOAT7是晚期ccRCC的一个潜在的治疗靶点[43]。

1.3.1.7 红细胞特异性转化基因变异转录因子4红细胞特异性转化基因变异转录因子4（ETS variant 4，ETV4）的高表达在体外和体内促进ccRCC细胞的迁移或转移。在ccRCC组织和细胞中ETV4与FOSL1（FOS Like 1）的表达呈正相关。研究表明，ETV4通过直接与FOSL1启动子结合来增加FOSL1的表达；ETV4和FOSL1均是ccRCC预后的独立指标，ETV4和FOSL1在ccRCC患者中表达增加导致ccRCC患者的预后不良[44]。表明，ETV4/FOSL1轴作为一种预后生物标志物，可能是ccRCC的治疗靶点。

1.3.1.8 TOX高移动性组盒家族成员3在ccRCC中，TOX高移动性组盒家族成员3（TOX high mobility group box family member 3，Tox3）基因表达水平的下调与预后不良密切相关。未转移的原发肿瘤中TOX3 mRNA表达下调，并且原发转移肿瘤中TOX3 mRNA表达进一步下调。过表达TOX3可以抑制RCC细胞的生长、迁移和侵袭。TOX3缺乏可导致EMT，并促进癌细胞的迁移和侵袭[45]。上述结果提示，TOX3可能是治疗晚期ccRCC的一个潜在靶点。

1.3.1.9 泛素样含PHD和环指域蛋白1泛素样含PHD和环指域蛋白1（ubiquitin-like ringfinger domains 1，UHRF1）是一个重要的表观遗传调控因子，属于UHRF家族。RCC肿瘤组织的UHRF1表达明显高于正常肾组织。在RCC细胞系中，下调UHRF1的表达可降低细胞活力，抑制细胞迁移和侵袭，增加细胞凋亡。UHRF1基因敲低也明显抑制了RCC肿瘤体内生长。以上结果提示，UHRF1在RCC中具有促进肿瘤发展的作用，可能是治疗RCC的靶点[46]。

1.3.1.10 RanBP C3HC4锌指蛋白1RanBP C3HC4型锌指蛋白1（RBCC protein interacting with PKC 1，RBCK1）在人RCC中表达增加，与RCC患者不良预后相关。在2个表达野生型p53的细胞系中，下调p53表达可减弱RBCK1对细胞增殖的影响[47]，而RBCK1表达降低抑制了RCC细胞在体内和体外的增殖，提示RBCK1通过恢复p53的功能发挥作用，RBCK1可能是RCC治疗的一个有希望的靶点。

1.3.1.11 肝X受 体肝X受 体（liver X receptor，LXR）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体与RCC预后不良相关。LXRα可通过抑制NLRP3炎症小体的表达促进RCC细胞的转移，且LXRα可通过NLRP3炎性小体调控RCC的转移[48]。表明LXRα有可能成为RCC新的诊断、预后生物标志物和治疗靶点。

1.3.1.12 HHLA2HHLA2（HERV-HLTR-associating 2）是新发现的B7家族成员，可调节T细胞功能。在所有检测的肿瘤中，RCC的HHLA2转录水平最高，肿瘤组织中HHLA2水平明显升高，HHLA2也与RCC的生存率呈正相关；此外，HHLA2与免疫相关基因CD8呈正相关[49]。HHLA2在ccRCC中高表达，提示其可能是RCC治疗的一个潜在靶点。

1.3.1.13 酰基甘油激酶酰基甘油激酶（adaptive gaussian kernel，AGK）是一种新发现的脂质激酶，可能参与调节各种肿瘤的恶性进展。RCC组织中AGK表达明显升高，与RCC的恶性发展及不良预后密切相关。AGK促进细胞周期从G1期向S期过渡，增强RCC细胞的增殖；同时，AGK促进EMT，增强细胞的迁移和侵袭，激活RCC细胞中的磷脂酰肌 醇3激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/AKT/GSK3β信号通路，增加β-catenin的入核，上调TCF/LEF转录因子活性[50]。表明AGK可能是治疗RCC的潜在靶点。

1.3.1.14 CUL4BCUL4B基因（Cullin 4B）在ccRCC中表达上调，而下调CUL4B可显著抑制ccRCC细胞的生长并诱导细胞凋亡。此外，CUL4B敲除显著抑制了ccRCC细胞中Bcl-2等抗凋亡蛋白的表达，沉默的CUL4B还诱导了细胞凋亡的重要指标聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解[51]。提示靶向CUL4B将是一种潜在的ccRCC治疗策略。

1.3.1.15 NLR家族含CARD结构域5NLR家族含CARD结构域5（NLR family CARD domain containing 5，NLRC5）是新发现的NLR家族成员，在肝细胞癌中具有调节免疫应答、促进细胞增殖、迁移和侵袭的作用。NLRC5表达增加也与ccRCC患者的晚期和不良预后相关。此外，NLRC5在人ccRCC组织和细胞系中异常过表达。在裸鼠模型中，NLRC5的缺失减弱了ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制了ccRCC的生长；而过表达NLRC5可促进体外ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭[52]。提示，NLRC5可能是ccRCC治疗的一个潜在靶点。

1.3.2 肾细胞癌治疗相关的circRNA 靶点

Circ_0001368在RCC细胞和肾细胞组织中的表达水平显著降低，提高circ_0001368的表达水平可以抑制RCC细胞的增殖和侵袭。Circ_0001368可通过上调大肿瘤抑制因子2（large tumor suppresser homolog 2，LATS2）的表达抑制RCC细胞的生长和侵袭[53]。Circ_000926在RCC组织和细胞系中高表达，下调circ_000926可抑制RCC细胞的生长、迁移和侵袭能力，抑制EMT和肿瘤生长[54]。

1.3.3 肾细胞癌治疗相关的lncRNA 靶点

lncRNA DARS反义RNA 1（lncRNA DARS antisense RNA 1，DARS-As1）在ccRCC组 织 中 上 调，DARS-As1通过miR-194-5p/DARS信号在ccRCC中起促癌作用，沉默DARS-AS1可以抑制ccRCC细胞的增殖，促进细胞凋亡[55]。lnc-TSI在ccRCC细胞和组织中表达上调，负调控TGF-β/Smads信号介导的癌细胞EMT可促进肿瘤转移，过表达lnc-TSI抑制ccRCC细胞的侵袭和肿瘤转移[56]。lncRNA NONHSAT 113026表达水平在RCC组织中明显下调，与RCC患者的生存时间呈正相关。过表达NOAT113026可降低细胞迁移、侵袭、增殖和集落形成的能力[57]。lncRNA ZFAS1高表达与ccRCC患者的不良预后和较短的总生存期呈正相关。敲低ZFAS1基因可显著抑制ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭[58]。lncRNA OTUD6B-AS1在ccRCC组织样本中表达下调，与ccRCC患者的生存时间呈正相关。OTUD6B-AS1过表达显著降低ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞的凋亡[59]。lnc01426在ccRCC组织和ccRCC细胞系中高表达，下调lnc01426可促进miR-423-5p表达，进而抑制ccRCC细胞的增殖和迁移[60]。

1.4 肝癌作用靶点

肝癌是病死率最高的肿瘤之一，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝癌起源于肝脏上皮或间叶组织，是中国高发的危害极大的恶性肿瘤；继发性肝癌称为肉瘤，与原发性肝癌相比，较为少见。肝癌还可被分为肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、胆管上皮癌、混合性肝癌等类型。肝癌易复发和转移，手术治疗效果欠佳，也缺乏有效的治疗药物，迫切需要开发具有高效低毒的新型药物。

1.4.1 肝癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.4.1.1 染色质结合蛋白6CBX6在HCC组织和HCC细胞系中表达上调，与肝癌患者的肿瘤直径、血管侵袭、肿瘤分化、TNM分期及转移显著相关。CBX6促进肝癌细胞的增殖和G1/S期过渡，并增强肝癌细胞迁移、侵袭和EMT进展[61]。CBX6可能成为肝癌患者治疗的一个新的治疗靶点。

1.4.1.2 丝切蛋白磷酸酶3肝癌患者肿瘤组织中丝切蛋白磷酸酶3（slingshot homolog 3，SSH3）的表达明显高于正常组织，高表达SSH3的患者病理分级更高，肿瘤体积更大。沉默SSH3后，显著抑制FGF1/FGFR通路相关基因FGF1（fibroblast growth factor 1）、FGFR1（fibroblast growth factor receptor 1）和FGFR2（fibroblast growth factor receptor 2）的蛋白水平，肝癌细胞增殖能力减弱，凋亡能力增强。过表达FGF1逆转了SSH3沉默对肝癌细胞增殖和凋亡的影响[62]。SSH3能够加速肝癌的恶性进展，可能成为肝癌治疗的新分子靶点。

1.4.1.3 甾体5α-还原酶3甾体5α-还原酶3（steroid 5 alpha-reductase，SRD5A3）是糖基化代谢和甾体激素形成的重要分子。SRD5A3在HCC组织中上调，SRD5A3高表达导致了HCC患者生存期缩短，而抑制SRD5A3的表达可抑制肝癌细胞的生长[63]。提示，SRD5A3可能是HCC预后的潜在生物标志物和治疗靶点。

1.4.1.4 溶质载体家族46成员3溶质载体家族46成员3 （solute carrier family 46 member 3，SLC46A3）是SLC46家族的成员，在HCC组织中低表达。过表达SLC46A3可明显抑制N-cadherin、Vimentin等EMT激活转录因子的表达，并在体内外均能降低索拉非尼耐药性，改善药物应答[64]。SLC46A3可作为HCC潜在的预后标志物和治疗靶点。

1.4.1.5 分化抑制因子1分化抑制因子1（inhibitor of differentiation 1，ID1）高表达可增强肝癌细胞转移能力和耐药能力。ID1竞争性地与有丝分裂后期促进复合物（anaphase promoting complex，APC）/细胞周期体（cyclosome Cdh1，CCdh1）结合，CCdh1负责泛素化介导的极光激酶A（aurora kinase A，AURKA）蛋白降解，因此导致AURKA上调，增加的AURKA表达随后增强了MYC癌基因的转录水平，导致MYC致癌信号通路的扩增；ID1的作用能被AURKA抑制剂VX689和MYC抑制剂10058-F4逆转[65]。上述结果提示，ID1可能是一个潜在的HCC治疗靶点。

1.4.1.6 ADAMTSL3和PTENADAMTSL3和PTEN基因在HCC细胞中的表达水平低于正常肝细胞，ADAMTSL3和PTEN低表达患者具有较差的总生存期和较差的预测无复发生存期；敲除ADAMTSL3或PTEN基因均可促进肝癌细胞的增殖或转移[66]。提示，ADAMTSL3和PTEN可能是治疗肝癌的候选靶点。

1.4.1.7 溶血磷脂酸受体6溶血磷脂酸受体6（lysophosphatidic acid receptor 6，LPAR6）是 一种G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPR），高表达LPAR6可促进肝癌细胞增殖；而核受体辅助激活因子3（nuclear receptor coactivator 3，NCOA3）通过肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）信号级联转录抑制LPAR6表达，发挥抗HCC细胞增殖作用[67]。提示，LPAR6可能成为肝癌治疗的生物标志物和新靶点。

1.4.1.8 pescadillo核糖体生物发生因子1Pescadillo核糖体生物发生因子1（pescadillo ribosomal biogenesis factor 1，PES1）是一种参与胚胎发育、核糖体合成、DNA复制和细胞周期进程的核蛋白。PES1在HCC细胞中表达上调，与HCC细胞增殖、迁移和侵袭与预后不良相关。PES1可能是一种新的诊断和预后生物标志物，也可能是肝癌治疗的一个有前景的靶点[68]。

1.4.1.9 spindlin 1Spindlin 1（SPIN1）在保持纺锤体组织和染色体稳定中发挥重要作用。SPIN1在临床肝癌样本中高表达，并与肝癌的恶性程度呈正相关。SPIN1在体内使小鼠肝癌组织细胞内三酰甘油（triglycerides，TG）、胆固醇升高[69]，促进了肝癌的生长。SPIN1可能成为治疗HCC的新靶点。

1.4.1.10 含TCP1亚基3的伴侣蛋白 含TCP1亚基3的伴侣蛋白（chaperonin containing TCP1 subunit 3，CCT3）与Yes相 关 蛋 白（yes-associated protein，YAP）和转录因子CP2（transcription factor CP2）相互作用，CCT3在肝癌中高表达，与总生存率较差相关，抑制CCT3可抑制肝癌细胞的转化，CCT3可能是肝癌潜在的治疗靶点和生物标志物[70]。

1.4.1.11 核蛋白1核蛋白1（nuclear protein-1，NUPR1）是一种在各种肿瘤中过表达的应激诱导蛋白，经三碘甲状腺原氨酸/甲状腺激素受体信号上调其表达水平。临床HCC标本中NUPR1表达升高与患者生存期减少有关，并且与血管侵袭和病理分期相关。NUPR1通过直接与相应的启动子区域结合诱导血小板衍生生长因子A（platelet derived growth factor subunit A，PDGFA）的转录，诱导内皮细胞血管生成，抑制PDGFA信号通路则可以破坏人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的血管生成[71]。NUPR1可能是肝癌潜在的治疗靶点。

1.4.1.12 原肌球调节蛋白3原肌球调节蛋白3（tropomodulin 3，TMOD3）有助于恶性肿瘤细胞的侵袭和转移。肝癌细胞和组织中TMOD3高表达，抑制TMOD3基因表达可抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移，TMOD3基因的异位表达可促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。TMOD3可通过MAPK/ERK信号通路促进肝癌细胞的生长、侵袭和迁移，TMOD3过表达与肝癌细胞形态改变及上皮和间质标志物表达改变有关，推测高表达TMOD3可促进肝癌细胞EMT[72]。TMOD3可能成为肝癌的候选生物标志物和治疗的潜在靶点。

1.4.1.13 肌小管蛋白相关蛋白14肌小管蛋白相关蛋白14（myotubularin related protein 14，MTMR14）是肌小管蛋白相关蛋白家族成员，MTMR14在肝癌中过表达，与临床分期呈正相关。敲除MTMR14可抑制HCC细胞迁移、促进细胞凋亡；抑制MTMR14表达导致N-cadherin和E-cadherin下调，并促进caspase12、caspase9和caspase3的激活，抑制MTMR14是通过线粒体途径而非死亡受体途径诱发细胞凋亡[73]。MTMR14有望成为肝癌诊断和治疗靶点。

1.4.2 肝癌治疗相关的miRNA靶点

miRNA-1307-3p在HCC中的表达明显高于邻近的非肿瘤组织，并且下调其靶标DAB2相互作用 蛋 白（DAB2 interacting protein，DAB2IP）的mRNA水平，miRNA-1307-3p敲低可增加肝癌细胞中DAB2IP的水平，进而抑制HCCLM3细胞的增殖、迁移和侵袭[74]。Has-circ0001955可下调miRNA-145-5p的表达水平，在has-circ0001955/miRNA-145-5p/NRAS轴中发挥促进肿瘤发展的作用[75]。miRNA-519c-3p在HCC中高表达，通过抑制miRNA-519c-3p靶向增加BTG3 mRNA表达，进而抑制肝癌的生长和转移[76]。miRNA-515-5p在HCC组织和细胞系中表达下调，与肿瘤组织包膜形成缺失和侵袭相关。过表达miRNA-515-5p可抑制肝癌细胞在体内外的迁移或微血管侵袭，而敲除miRNA-515-5p则有相反作用[77]。miRNA-135b在HCC组织和HCC细胞系中表达明显上调，与HCC患者的生存期呈负相关。miRNA-135可促进肝癌细胞的增殖和迁移[78]。Hascirc0091581在肝癌组织中表达上调，has-circ0091581过表达具有促进肝癌细胞体外增殖的作用，并与肝癌患者的肿瘤大小、无病生存期和总生存期相关[79]。miRNA-149是一种新型的肝脏肿瘤发生抑制因子。miRNA-149基因缺失的小鼠更易产生急性肝损伤和肝癌，miRNA-149过表达在体外显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移[80]。miRNA-885-5p在HCC组织和细胞系中表达下调，过表达miRNA-885-5p可显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡和体内肿瘤生长[81]。circ100395在癌性肝组织中表达降低。肝癌细胞中上调circ100395可抑制肝癌细胞增殖分化，诱导肝癌细胞凋亡，进而抑制EMT通路，降低迁移和侵袭能力，因而高表达circ10039的患者术后无病生存时间更长[82]。

1.4.3 肝癌治疗相关的lncRNA靶点

HCC组织中lncRNA CASC11（cancer susceptibility candidate 11）表达上调，抑制CASC11表达可抑制肝癌细胞的增殖、迁移和糖代谢，并促进肝癌细胞凋 亡[83]。lncRNA UBE2R2-AS1（lncRNA UBE2R2 antisense RNA 1）在HCC组织和细胞系中表达升高，且与HCC患者的肿瘤大小、肿瘤数目、TNM分期、生存期呈负相关。敲除UBE2R2-AS1可抑制肝癌的生长和转移[84]。MFI2-AS1（MFI2 antisense RNA 1）在肝癌组织和细胞系中高表达，MFI2-AS1的异位表达促进了肝癌细胞的增殖和转移，而敲除MFI2-AS1可抑制肝癌细胞的增殖和转移[85]。HAND2-AS1（HAND2 antisense RNA 1）对于肝肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）的激活增殖起促进作用。敲除小鼠肝细胞中的HAND2-AS1可损害BMP信号并抑制肝癌的发生[86]。

1.5 食管鳞状细胞癌作用靶点

食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）具有较高的侵袭性和预后不良，是东亚和东非地区食管癌的主要组织学亚型。手术治疗不仅造成患者机体组织的严重损伤，且存在较难解决术后扩散、复发、转移的问题。因此，开发具有高选择性的食管癌治疗药物仍是临床需要解决的重大关键问题。

1.5.1 食管鳞状细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.5.1.1 泛素化酶USP26和USP46泛素特异性蛋白酶26（ubiquitin specific peptidase，USP26）和USP46在ESCC临床样本中过表达，其可上调N-cadherin、Snail和Slug等间质细胞标志物的表达，并介导Snail的有效去泛素化使其稳定，并调节糖异生等生化过程，其过度表达可通过调节EMT进程促进肿瘤细胞的浸润和转移，因此，开发靶向USP26和USP46的小分子抑制剂为抑制ESCC的转移提供可能方法[87-88]。

1.5.1.2 促红细胞生成素产生肝细胞受体A5促红细胞生成素产生肝细胞受体A5（EPH receptor A5，EphA5）是Eph受体家族成员，参与多种肿瘤的发生，调控肿瘤细胞迁移和侵袭能力。在ESCC组织和细胞系中，EphA5蛋白和mRNA的表达水平显著高于正常食管上皮组织或细胞。EphA5高表达有助于ESCC细胞的区域淋巴结转移。然而，在体内EphA5敲低后通过激活Wnt/β-catenin信号转导途径诱导ESCC中EMT进程，明显增强ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体外和体内研究的结果似存在矛盾，EphA5对ESCC其他信号通路的影响仍需进一步研究。但是可以确定EphA5在ESCC的迁移和侵袭中具有重要作用，EphA5可为ESCC治疗提供潜在的靶点[89]。

1.5.1.3 高迁移率族蛋白B1高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）在多种实体瘤中均高表达，并在DNA损伤修复、基因转录、细胞复制和细胞死亡等生物学行为中均起着重要作用。在ESCC组织中，HMGB1的表达明显高于癌旁正常组织。在ESCC细胞系中敲低HMGB1可有效抑制经放射处理的ESCC细胞的增殖，削弱DNA损伤修复能力，减少自噬并增加凋亡率，即增加了细胞的放射敏感性，HMGB1可作为ESCC治疗和降低放射抗性的潜在靶点[90]。

1.5.1.4 Ras相关的C3肉毒素底物1Ras相关的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）是RHO（rhodopsin）家族GTPase的成员，其在GTP结合状态下激活后，在调节癌细胞转移、迁移、侵袭和骨架细胞重组等过程中发挥重要作用。RAC1在ESCC组织样本中高表达，与肿瘤大小、淋巴结转移、患者预后不良呈正相关。RAC1促进ESCC细胞的增殖和迁移，并且介导ESCC细胞对顺铂的耐药性。RAC1抑制剂可增强顺铂诱导的肿瘤细胞G2/M期周期停滞和凋亡。RAC1可以通过抑制AKT/FOXO3a信号传导从而抑制ESCC细胞糖酵解。RAC1有望成为治疗ESCC的靶点[91]。

1.5.2 食管鳞状细胞癌治疗相关的miRNA靶点

miRNA-134在ESCC组织中低表达。miRNA-134靶向并下调丛状蛋白A1（plexin A1，PLXNA1）表达，阻断MAPK信号通路，进而抑制ESCC细胞增殖，诱导ESCC细胞凋亡。过表达miRNA-134靶向PLXNA1还可以抑制ESCC细胞迁移和侵袭[92]。miRNA-133a-3p在ESCC组织和细胞中低表达，与I型胶原蛋白α1（collagen type I alpha 1 chain，COL1A1）呈负相关。COL1A1能够促进ESCC增殖和侵袭并抑制细胞凋亡[93]。周期蛋白A2（cyclin-A2，CCNA2）是miRNA-219-5p的 直 接下游靶标，miRNA-219-5p可能通过直接靶向抑制CCNA2表达进而抑制细胞增殖，并诱导G2/M期的细胞周期停滞[94]。

1.5.3 食管鳞状细胞癌治疗相关的lncRNA靶点

lncRNA MNX1-AS1（MNX1 antisense RNA 1）在ESCC组织中高表达，敲低MNX1-AS1可以显著抑制ESCC细胞增殖、迁移和侵袭能力。miRNA-34a抑制剂可以作为竞争性内源性RNA抑制MNX1-AS1对ESCC细胞迁移的促进作用[95]。ESCC组织中lncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）与趋化因子配体18（chemokine ligand 18，CCL18）的表达呈正相关，HOTAIR可能充当竞争性内源RNA抑制miRNA-130a-5p，从而调节锌指E盒结合蛋白-1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）促进ESCC细胞的侵袭和转移[96]。lncRNA SNHG20（small nucleolar RNA host gene 20）在ESCC组织和细胞系中高表达，与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期和肿瘤等级呈正相关。SNHG20可以调节ESCC细胞中磷酸化毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白（phospho mutated in ataxia telangiectasia，p-ATM）、磷酸化JAK激酶1/2（phospho-Janus kinase1/2，p-JAK1/2）和程序性细胞死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表达，促进ESCC的增殖和转移[97]。

1.5.4 食管鳞状细胞癌治疗相关的circRNA靶点

circRNA-7在ESCC组织和细胞中增加NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IκBk）中催化亚基IKKα的磷酸化和p65表达，进而激活miRNA-7/KLF4和NF-κB信号促进ESCC细胞的迁移和侵袭[98]。糖原合成酶激酶3β环状RNA（circGSK3β）在ESCG组织中高表达，与癌症晚期临床分期和不良预后呈正相关。circGSK3β通过与GSK3β相互作用，抑制GSK3β活性进而促进ESCC细胞迁移和侵袭[99]。Has-circ0006168在ESCC组织中高表达，与淋巴结转移和TNM分期呈正相关。Has-circ0006168可能是通过竞争性内源RNA抑制miRNA-100进而调节mTOR的表达，最终促进ESCC细胞增殖、迁移和入侵[100]。Has-circ0006948在ESCC组织中高表达，与淋巴转移和预后不良呈正相关。Has-circ0006948与靶向癌基因高迁移率族蛋白A2（high mobility group AT-Hook 2，HMGA2）中3'UTR的miRNA-490-3p结合以诱导EMT[101]。Has-circ0000654在体外调节ESCC细胞的增殖、迁移、侵袭和凋亡，是miRNA-149-5p的竞争性内源RNA。Has-circ0000654过表达促进了ESCC进程。下调circ0000654可以显著抑制体内ESCC的生长和转移[102]。VRK丝氨酸/苏氨酸激酶1环状RNA（circVRK1）在ESCC组织和细胞系中表达较低；circVRK1抑制miR-624-3p的表达，进而抑制miR-624-3p的直接靶标PTEN基因，PTEN是PI3K/AKT信号通路的抑制剂，因此，circVRK1过表达通过调节miR-624-3p/PTEN轴和PI3K/AKT信号通路抑制细胞的增殖、迁移和EMT，并可逆转放射抵抗[103]。circVRK1对ESCC具有潜在的治疗价值。

1.6 宫颈癌作用靶点

宫颈癌（cervical cancer，CC）是最常见的女性癌症之一。由于CC筛查程序的实施，在降低发病率和死亡率方面已取得很大进步。但是对于转移性CC，彻底治愈仍存在挑战，且治疗后的后期副作用可能严重影响生活质量。因此，对于CC仍需寻找更加安全有效的治疗药物。

1.6.1 宫颈癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.6.1.1 肥胖相关蛋白肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein，FTO）在人CC组织样本中高表达。作为N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）脱甲基酶，FTO可调节转录因子E2F1（E2F transcription factor 1）和MYC的转录活性，抑制FTO的表达进而显著抑制E2F1和MYC的转录活性。在人CC细胞中过表达FTO，可以促进CC细胞的增殖与迁移。因此，FTO有望成为CC治疗的潜在药物靶点[104]。

1.6.1.2 锌指E盒结合蛋白-1锌指E盒结合蛋白-1（zinc finger E-box binding protein1，ZEB1）在缺氧CC细胞中的高表达，与CD163+肿瘤相关巨噬细胞的表达呈正相关。在低氧肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞的积累可加剧肿瘤的恶性发展。CC细胞中低氧诱导的ZEB1激活CCL8的转录，再通过CCR2-NF-κB途径招募巨噬细胞，并促进巨噬细胞的体外迁移。基于癌症基因组图谱数据分析显示，ZEB1和CCL8是CC患者的独立预后因素[105]。ZEB1是潜在的CC治疗靶点。

1.6.1.3 甲状腺激素受体相互作用物4甲状腺激素受体相互作用物4（thyroid hormone receptor interactor 4，TRIP4）在CC细胞和肿瘤组织中高表达。敲除TRIP4可以显著抑制CC细胞的增殖和EMT，并伴随PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路的失活。敲低TRIP4还可抑制重组蛋白A（recombination protein A，Rad51）和磷酸化组蛋白H2AX（phospho-histone H2AX，p-H2AX）的表达，增加肿瘤细胞对辐射的敏感性。TRIP4通过调节启动子hTERT的结合靶向hTERT信号传导，促进肿瘤的发生，TRIP4可能是CC治疗的潜在靶点[106]。

1.6.1.4 人干扰素诱导蛋白-16在人乳头瘤病毒阳性CC细胞中，人干扰素诱导蛋白-16（interferon gamma inducible protein 16，IFI16）和程序性细胞死亡受体配体1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD-L1）异常高表达。IFI16激活STING-TBK1介导的免疫调节，随后激活NF-κB通路，与PD-L1启动子的近端区域相互作用以促进PD-L1表达，从而促进CC的进展，提示IFI16可能是新型免疫治疗CC的靶标[107]。

1.6.1.5 锌指蛋白42锌指蛋白42（zinc finger protein-42，ZFP42）也称REX1，是多能干细胞中的多能性标志物。REX1蛋白在CC组织中的表达远高于正常宫颈组织。REX1与细胞因子信号转导抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）启动子的2个特定区域结合，从而抑制SOCS1的表达，进而激活JAK2/STAT3途径的活性，促进CC细胞转移，提示REX1是CC治疗的潜在作用靶点[108]。

1.6.2 宫颈癌治疗相关的lncRNA靶点

lncRNA DANCR（differentiation antagonizing non-protein coding RNA）在CC组织和细胞中高表达，DANCR可以通过调节Rho相关卷曲形成蛋白激酶l（rho associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）的表达，促进CC细胞的增殖、迁移、侵袭 和EMT[109]。lncRNA SBF2-AS1（SBF2 antisense RNA 1）在CC组织中高表达。SBF2-AS1高表达可以抑制miRNA-361-5p的活性，导致CC细胞中叉头盒蛋白质M1（forkhead box protein M1，FOXM1）的过度表达，促进肿瘤细胞增殖[110]。lncRNA SNHG12（small nucleolar RNA host gene 12）在CC细胞系（HeLa、SiHa、Caski、C4-1和C33A）中高表达，SNHG12可以通过负调节miRNA-125b促进CC细胞的增殖、迁移和侵袭[111]；lncRNA CTS作为CC细胞中miRNA-505的竞争性内源RNA，可以通过lncRNA CTS/miRNA-505/ZEB2轴促进CC细胞的细胞迁移、侵袭和TGF-β1诱导的EMT[112]。

1.6.3 宫颈癌治疗相关的circRNA靶点

has-circRNA_101996可以通过miRNA-8075靶向CC细胞中的微管相关蛋白TPX2，从而增强CC的增殖和侵袭，且与CC分期、肿瘤大小和淋巴结转移呈正相关[113]。circ0067934在CC组织和细胞系中高表达。敲除circ0067934可以下调miRNA-545的表达，进而抑制体外CC细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭和EMT[114]。has-circ0000515在CC组织中过表达，has-circ0000515作为miRNA-326的竞 争 性 内 源RNAs（competing endogenous RNAs，ceRNAs）可增加转录激活因子ETS样蛋白1（ETSlike 1 transcription factor，Elk-1）表达，进而导致CC细胞增殖和侵袭性增强，抑制CC细胞的凋亡和自噬[115]。circRNA AKT1（AKT serine/threonine kinase 1）在CC组织和细胞系中高表达，其通过竞争性结合miRNA-942-5p，上调AKT1并促进CC进程，提示circRNA AKT1可能是CC治疗的新分子靶标[116]。

1.7 胰腺癌作用靶点

胰腺癌（pancreas cancer，PC）是具有高度恶性、高发病率和高死亡率的肿瘤。由于PC早期诊断困难，且可能发生早期转移，切除手术作为治愈的首选方法机会有限。另外，PC对于药物治疗极易产生高耐药性，PC在临床治疗中面临严峻的挑战。

1.7.1 胰腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.7.1.1 层黏连蛋白亚基β3层黏连蛋白亚基β3（laminin subunit beta-3，LAMB3）在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高表达，抑制其表达可下调EMT相关蛋白N-cadherin、vimentin、Snail和Slug，减少PDAC细胞增殖、侵袭和迁移。抑制LAMB3还可显著降低AKT磷酸化水平并抑制PI3K的转录活性，从而降低其活化。在PDAC细胞中，LAMB3可以通过PI3K/AKT轴促进PDAC细胞侵袭。LAMB3有望成为治疗PDAC的新靶点[117]。

1.7.1.2 骨桥蛋白骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种磷酸化的糖蛋白，在PC中高表达。胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSC）是肿瘤微环境的关键组成部分，有助于肿瘤浸润、转移和形成耐药性。OPN在缺氧诱导的活化PSC中分泌和高表达，并以活性氧（reactive oxygen species，ROS）依赖的方式存在。激活的PSC中OPN与PC细胞上的跨膜受体整联蛋白αvβ3相互作用，上调FOXM1的表达进而诱导胰腺癌细胞（pancreatic cancer cell，PCC）的恶性表型。总之，OPN通过以旁分泌方式激活整联蛋白αvβ3-AKT/Erk-FOXM1级联来促进PCC的EMT，OPN可能是靶向肿瘤微环境治疗PC的靶点[118]。

1.7.1.3 烷基化修复同源蛋白5烷基化修复同源蛋白5（alkylation repair homolog protein 5，ALKBH5）作为一种去甲基化酶，过表达导致PDAC细胞对化疗敏感，其高表达抑制Wnt抑制因子1（Wnt inhibitory factor 1，WIF-1）mRNA 3'UTR区m6A的修饰以促进其转录，进而调节Wnt信号传导。ALKBH5通过抑制Wnt信号传导抑制C-MYC基因、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、MMP-2和MMP-9的表达，减弱了PDAC细胞的增殖、迁移、侵袭、肿瘤发生和转移，提示ALKBH5可能成为治疗PC的靶点[119]。

1.7.1.4 肝细胞核因子1α肝细胞核因子1α（HNF1 Homeobox A，HNF1α）是已知可调节胰腺分化并维持内分泌胰腺稳态的转录因子，在PC组织中表达较低，与PC患者的总体生存期较短和不良预后相关。HNF1α可以通过直接结合癌症易感性候选物2（cancer susceptibility candidate 2，CASC2）响应元件来促进CASC2表达，PTEN/AKT信号传导参与了CASC2/HNF1α调控，进而调节PC细胞的增殖，HNF1α有望成为治疗PC发展的潜在靶点[120]。

1.7.1.5 嘌呤能受体P2Y2嘌呤能受体P2Y2（purinergic receptor P2Y2，P2RY2）在PDAC组织中高表达，与PDAC的不良预后有关。肿瘤微环境中细胞外ATP增加激活P2RY2，进而激活PI3K/AKT-mTOR信号传导，导致C-MYC和HIF1α的表达升高，从而增强肿瘤细胞的糖酵解作用，促进肿瘤细胞的生长。P2RY2可能是PDAC的潜在代谢治疗靶标[121]。

1.7.2 胰腺癌治疗相关的miRNA靶点

骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）衍生的外泌体microRNA-126-3p通过下调解整合素金属蛋白酶9（ADAM metallopeptidase domain 9，ADAM9）抑制了PC细胞的增殖、侵袭和转移，并在体内外促进细胞凋亡[122]。miRNA-9-5p在PC组织和细胞系中显著下调，miRNA-9-5p的表达水平与肿瘤的分期和血管侵袭程度呈负相关。miRNA-9-5p下调可以促进谷氨草酰乙转氨酶1（glutamic- oxaloacetic transaminase 1，GOT1）mRNA的表达水平从而促进PC细胞增殖、侵袭、谷氨酰胺代谢和维持氧化还原稳态[123]。miRNA-137的高表达可以增强PC细胞对阿霉素的敏感性。在PC细胞中，miRNA-137能够通过抑制自噬相关蛋白5同源物（autophagy related 5 homolog，ATG5）介导的自噬来提高PC细胞对化疗的敏感性，miRNA-137有望成为PC的潜在治疗靶标[124]。

1.7.3 胰腺癌治疗相关的lncRNA靶点

lncRNA SNHG7（small nucleolar RNA host gene 7）在PC组织和细胞系中均高表达，其高表达与预后不良有关。SNHG7通过miRNA-342-3p来调节分化抑制剂4（inhibitor of differentiation 4，ID4）的表达，进而促进PC细胞的增殖[125]。同样，lncRNA SNHG16在PC组织中高表达，SNHG16可以通过miRNA-218-5p直接调节HMGB1的表达水平，促进TNM分期、远处转移、肿瘤分化，进而促进PC进展[126]。lncRNA 反义谷氨酰胺酶（glutaminaseantisense，GLS-AS）在PC组织中表达显著下调。促进GLS-AS表达可以在转录后水平上抑制谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）表达，损害GLS介导的代谢，可抑制PC细胞的增殖和侵袭[127]。LINC01559（long intergenic non-protein coding RNA 1559）在PC组织中表达显著升高。LINC01559通过YAP加速PC的发展，抑制YAP磷酸化可以抑制PC细胞的增殖[128]。

1.7.4 胰腺癌治疗相关的circRNA靶点

低密度脂蛋白受体A类结构域3环状RNA（circ-low density lipoprotein receptor class A domain containing 3，circ-LDLRAD3）在PC组织和细胞系中高表达，circ-LDLRAD3可以通过miRNA-137-3p调节多效性蛋白PTN（pleiotrophin）的表达，进而抑制PC细胞的增殖、迁移和侵袭[129]。

1.8 胃癌作用靶点

胃癌（gastric cancer，GC）起源于胃黏膜上皮，是世界上第四大常见恶性肿瘤。GC被认为是癌症相关死亡的第三大原因，在70%以上国家其死亡率高达80%。近年来，GC治疗取得很大进展，进一步探明GC发生发展的分子机制，对GC的靶向治疗具有重大意义，新型GC治疗靶点也逐渐被发现和研究。

1.8.1 胃癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.8.1.1 前列腺干细胞抗原前列腺干细胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，属于Thy-1/Ly-6家族。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CARS）是一种基因修饰受体，可将T细胞重定向至肿瘤细胞表面抗原。抗PSCA蛋白在细胞中以抗原依赖性上调，并增加T细胞杀伤相关因子的表达。PSCA在体外表现出较强的抗肿瘤细胞毒作用，在体内PSCA瘤周注射成功地抑制了肿瘤的进展[130]。PSCA是治疗GC的一个有效的潜在靶点。

1.8.1.2 组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（histone lysine specific demethylase 1，LSD1）参与细胞分化、EMT和免疫应答等生理过程。敲除LSD1抑制细胞内miRNA-142-5p的表达，可抑制GC细胞的迁移，进而导致miRNA-142-5p的靶点CD9的表达上调[131]。LSD1可能成为GC细胞转移的一个潜在靶点。

1.8.1.3 驱动蛋白家族成员3B驱动蛋白家族成员3B（kinesin family member 3B，KIF3B）是一种微管运动蛋白，也是最普遍表达的驱动蛋白家族成员（kinesin family member，KIF）之一。KIF3B参与多种肿瘤细胞过程，影响多种肿瘤的进展和转移。在GC组织中KIF3B高表达，其与肿瘤大小和不良预后显著相关。抑制KIF3B的表达则可以抑制GC细胞增殖能力[132]。KIF3B是治疗GC的一个有前途的治疗靶点。

1.8.1.4 组蛋白去乙酰化酶9组蛋白去乙酰化酶抑制 剂（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）是对GC具有良好疗效的一类新型抗癌药物。大多数HDACIs是非选择性的，毒副作用大。因此，有必要筛选在GC中起关键作用的HDAC家族成员作为治疗靶点，以减少毒副作用。HDAC9在GC细胞中上调显著，敲除HDAC9基因可以抑制GC细胞生长，减少集落形成，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞[133]。HDAC9有望成为治疗GC的一个有前途的作用靶点。

1.8.1.5 重组人非转移性黑色素瘤糖蛋白B重组人非转移性黑色素瘤糖蛋白B（recombinant human glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）是一种I型膜糖蛋白，参与炎症、细胞分化和恶性肿瘤的进展。在GC组织中，具有较高的表达水平。敲除GPNMB基因可以抑制GC细胞的增殖和迁移。GPNMB可能通过PI3K/AKT/CCL4信号轴招募免疫抑制细胞，促进免疫细胞耗竭，从而增强GC的免疫抑制能力[134]。GPNMB可能成为治疗GC的一个有希望的靶点。

1.8.1.6 SHC SH2结构域结合蛋白1SHC SH2结构域结合蛋白1（SHC SH2 domain-binding protein 1，SHCBP1）是一种重要的细胞内信号转导蛋白，可介导RAS、PI3K/AKT等多种信号转导途径，具有调节细胞周期、促进细胞迁移和侵袭的作用。SHCBP1在GC组织和GC细胞系MGC-803、SGC-7901中高表达，抑制SHCBP1的表达可显著抑制GC细胞的增殖。SHCBP1通过调节CDK4-cyclinD1级联通路促进细胞周期进程，抑制caspase-3、caspase-PARP依赖的凋亡通路[135]。SHCBP1可能是GC的靶向治疗新靶点。

1.8.1.7 Ⅻ型胶原α1链Ⅻ型胶原α1链（collagen typeⅫ α1 chain，COL12A1）失 调存在于多种 癌症类型，可能与肿瘤的进展有关。在GC组织中COL12A1的表达明显上调，其表达升高与肿瘤侵袭、转移和临床分期呈正相关[136]。COL12A1可能成为GC靶向治疗的候选基因。

1.8.1.8 Beclin 1Beclin 1由Becn1编码，在肿瘤发生、细胞凋亡和自噬等过程中发挥重要作用。过表达Becn1可抑制GC细胞的增殖、糖代谢、迁移和侵袭，而敲除Becn1基因则产生相反的作用。Beclin 1通过抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡而抑制肿瘤生长，其与MAPK、VEGF、JAK、STAT、趋化因子、p53、溶酶体、过氧化体和泛素介导的蛋白降解等多个信号通路相关[137]。Beclin 1可能成为GC基因治疗的潜在靶点。

1.8.2 胃癌治疗相关miRNA靶点

在GC患者血清中，miRNA-374a-5p表达水平显著升高。miRNA-374a-5p过表达可以促进GC耐药，而miRNA-374a-5p基因敲除抑制GC耐药[138]。miRNA-7在GC组织中低表达，miRNA-7通过减少p65和p-p65的表达，抑制NF-κB的转录活性及其下游转移相关分子mRNA的表达，减少血管生成、淋巴管生成和炎症细胞浸润，对GC的肺、肝转移具有治疗作用[139]。

1.8.3 胃癌治疗相关circRNA靶点

circ-CYFIP2（cytoplasmic FMR1 interacting protein 2）在GC组织和细胞系中显著上调，其通过circCYFIP2-miRNA-1205-E2F1轴增强GC细胞的增殖和侵袭能力，促进GC的进展[140]。circ-NOTCH1（notch receptor 1）和Apelin在GC细胞和组织中高表达，circ-NOTCH1可通过抑制miRNA-637的转录活性，上调其靶基因Apelin的表达，促进GC细胞增殖和侵袭，并减少凋亡[141]。

1.9 乳腺癌作用靶点

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性恶性肿瘤的主要种类，是女性癌症相关死亡的第二大原因。多癌基因、抑癌基因、性激素及其受体参与BC的发生发展。BC是一种异质性肿瘤，BC不同的亚型具有不同的生物学行为和临床病理特征，可导致明显不同的预后，其可分为4种主要的分子亚型：管腔A（Luma）、管腔B（Lumb）、三阴性基底样型和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）型。

1.9.1 乳腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.9.1.1 B7家族成员H3蛋白B7家族成员H3蛋白（B7 homolog 3，B7-H3）又称CD276，是B7超家族的一种免疫检查点分子。B7-H3在三阴性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）患者的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）中特异性富集，并与患者预后不良密切相关。高表达B7-H3的TAMs通过刺激细胞外基质重建和肿瘤血管生成，发挥促转移和免疫抑制作用，从而促进肿瘤细胞的转移，抑制肿瘤微环境中T细胞的浸润[142]。B7-H3可能成为TNBC治疗的一个有前途的靶点。

1.9.1.2 肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ和肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ（carnitine palmitoyl transferaseⅠ，CPT1）和CPT2是线粒体脂肪酸运输的限速酶，CPT1A/CPT2在复发的BC中表达增强，且与BC患者的预后不良相关。CPT1A/CPT2基因缺失阻断脂肪酸氧化，可抑制辐射诱导的ERK激活，以及抑制红细胞的侵袭性生长和辐射抗性[143]。CPT1A/CPT2是拮抗肿瘤放射治疗耐受的潜在靶点。

1.9.1.3 雌激素受体α36获得性他莫昔芬耐药是BC治疗成功的主要障碍之一，在他莫昔芬耐药细胞亚系（MCF-7/TAM）细胞中，雌激素受体α36（estrogen receptor alpha-36，ERα36）和表皮生长因子受体36（epidermal growth factor receptor 36，EGFR36）表达显著增强，BC细胞的体外增殖和迁移能力显著增强，体内肿瘤生长能力显著增强。下调ERα36的表达可下调EGFR mRNA的表达，阻断EGFR/ERK信号转导通路，从而抑制MCF-7/TAM3细胞的体外增殖、迁移和体内肿瘤生长能力[144]。ERα36可能成为治疗他莫昔芬耐药BC的候选靶点。

1.9.1.4 造血细胞激酶造血细胞激酶（hematopoietic cell kinase，HCK）属于SRC家族的非受体蛋白酪氨酸激酶。BC组织比非癌组织具有更多的HCK mRNA转录本。HCK参与免疫应答调节信号通路、细胞生长和维持，以及EMT、PI3K/AKT信号通路和局部黏附等[145]。HCK可能是BC新的治疗靶点。

1.9.1.5 驱动蛋白家族成员11驱动蛋白家族成员11（kinesin family member 11，KIF11）是一种正端定向的驱动蛋白，对于中期双极纺锤体的形成必不可少。KIF11 mRNA的高水平和miRNA-30a的低水平与BC患者的生存不良显著相关。miRNA-30a能与KIF11特异性结合，抑制KIF11在BC中的表达，KIF11的下调显著抑制BC[146]。KIF11是BC的潜在治疗靶点。

1.9.1.6 磷酸二酯酶3A磷酸二酯酶3A（phosphodiesterase 3A，PDE3A）是与炎症相关的干细胞基因，该基因在BC中高表达。PDE3A通过抑制cAMP/PKA，促进干细胞标志物八聚体结合转录因子4（octamer binding transcription factor 4，OCT4）的表达，诱导激活NF-κB信号通路。PDE3A还促进了含卷曲螺旋域蛋白88A基因（coiled-coil domain containing 88A，CCDC88A）从胞浆到细胞核的移位，从而促进了BC的侵袭-转移级联反应。总之，PDE3A高表达使BC患者更容易发生转移[147]。PDE3A是治疗晚期BC的潜在靶点。

1.9.1.7 妊娠特异性糖蛋白9妊娠特异性糖蛋白9（pregnancy-specific glycoprotein 9，PSG9）是哺乳动物维持正常妊娠所必需的胎盘糖蛋白。PSG9在BC患者的肿瘤组织和血浆标本中的表达水平升高，并与不良预后相关。PSG9能促进体外BC细胞的增殖、迁移和侵袭，在体内促进肿瘤生长和BC细胞在肺部定植。TGF-β1促进Smad3和Smad4在含有2个可能的Smad结合元件的妊娠特异性β-1糖蛋白9（pregnancy specific beta-1-glycoprotein 9，PSG9）启动子区域上的富集，在转录水平上激活PSG9的表达，PSG9参与了TGF-β1诱导的EMT与BC细胞的迁移和侵袭[148]。PSG9可能成为BC新的治疗靶点。

1.9.1.8 SHC SH2结构域结合蛋白1BC组织中SHC SH2结构域结合蛋白1（SHC SH2-domain binding protein 1，SHCBP1）的mRNA水平明显高于正常组织样本，不同分子亚型的BC患者中SHCBP1的表达水平不同。SHCBP1和CDC45 mRNA 表达水平之间呈正相关，并可能与驱动蛋白家族成员23（kinesin family member 23，KIF23）等10种蛋白相互作用[149]。SHCBP1是一种有前景的潜在治疗靶点。

1.9.1.9 瞬时受体电位7二价阳离子选择性通道瞬时受体电位7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道可影响某些类型肿瘤细胞的增殖，如TRPM抑制剂抑制了表达TRPM7的BC细胞的活力。TRPM7抑制剂2-氨基乙基二苯硼酸酯对过表达TRPM7的人胚肾HEK293细胞活力的抑制作用是通过阻断细胞周期来实现的，可使细胞周期阻滞在S期[150]。TRPM7调节BC的细胞周期，是一个潜在的治疗BC的靶点。

1.9.1.10 ZW10结合因子ZW10结合因子（ZW10 binding factor，ZWINT）在多种人类癌症中表达上调，并预示着较差的生存率。与正常组织和癌旁组织相比，BC组织中ZWINT表达明显上调。ZWINT可通过细胞周期调节促进BC增殖，特别是通过影响参与G1期和G1/S期转换的一些关键细胞周期调节因子的表达来促进BC细胞的增殖。研究显示，miRNA-204是一个直接靶向ZWINT 3'-UTR特定位点的抑癌microRNA[151]。ZWINT是一种很有前景的BC潜在治疗靶点。

1.9.2 乳腺癌治疗相关的miRNA靶点

miRNA-891a-5p对T47D和MCF7细胞的增殖和迁移均有抑制作用，miRNA-891a-5p可以通过抑制A去整合素和金属蛋白酶结构域包含蛋白10（A disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10，ADAM10）的表达，从而抑制BC细胞的增殖和迁移[152]。

1.9.3 乳腺癌治疗相关的lncRNA靶点

Linc00839在化疗耐药的BC细胞和组织中上调，与BC不良预后相关。Linc00839过表达增加MYC和RNA结合蛋白Lin28b的表达，并激活PI3K/AKT信号通路，从而促进BC的增殖和化疗耐药，敲除Linc00839基因能够促进BC细胞对紫杉醇增敏，并显著抑制细胞的增殖、侵袭和迁移[153]。

1.10 肺癌作用靶点

肺癌（lung cancer，LC）可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，占所有LC病例的10% ～ 15%。SCLC的主要特征包括肿瘤快速生长，早期转移性传播倾向和高基因组不稳定性，这些特征使SCLC成为最具侵袭性的肺恶性肿瘤。NSCLC包括大细胞癌、肺鳞状细胞癌和肺腺癌，它们占所有LC的近85%。

1.10.1 肺癌治疗相关的蛋白与基因靶点

1.10.1.1 β1，3-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶-3β1，3-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶-3（1，3-N-acetylglucosamin yltransferase 3，B3GNT3）属于β3GlcNAcT家族。B3GNT3在LC组织中高表达，B3GNT3基因敲除可抑制LC细胞的生长和侵袭。在异种移植瘤模型中，B3GNT3基因敲除可抑制LC的生长。通过直接靶向B3GNT3 3'-UTR证 实，miRNA-149-5p对B3GNT3基因的表达具有负调控作用，过表达miRNA149-5p可拮抗B3GNT3的体外致瘤作用[154]。B3GNT3可能是LC的潜在治疗靶点。

1.10.1.2 细胞周期蛋白依赖性激酶1细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin dependent kinase 1，CDK1）是丝氨酸/苏氨酸激酶参与调节细胞周期。CDK1是唯一必需的CDK，能够促进G2/M和G1/S转变，以及G1进程。CDK1驱动恶性肿瘤细胞无限制增殖的过程。CDK1在肺腺癌和肺鳞癌组织中的表达均高于正常肺组织。在LC患者中，CDK1表达上调与总体生存率低、一级进展低和进展后生存率低有关[155]。CDK1有望成为治疗LC的靶点。

1.10.1.3 δ样配体3δ样配体3（delta like canonical notch ligand 3，DLL3）是存在于Notch信号通路的一种抑制性配体，以及肿瘤高度选择性蛋白。Notch通路在SCLC中发挥抑癌作用。DLL3对SCLC细胞的增殖具有促进作用。80%以上的SCLC均发现DLL3蛋白的表达，该蛋白能反馈调节Notch信号通路，进而促进肿瘤细胞不断复制致使其不受限制地生长[156]。DLL3可能是治疗SCLC的潜在靶点。

1.10.1.4 二氢罗酸脱氢酶SCLC细胞对嘧啶生物合成途径的敏感性较强，二氢罗酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是该途径中的一个关键酶，抑制DHODH可以降低SCLC细胞的体外活性，并强烈抑制人源性肿瘤异种移植模型和自体小鼠模型中的SCLC肿瘤生长[157]。DHODH可能是治疗SCLC的潜在靶点。

1.10.1.5 嘌呤能P2X7受体嘌呤能P2X7受体（purinergic P2X7 receptor，P2X7R）是以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）为配体的门控离子通道。活化的P2X7R广泛表达于多种免疫细胞和组织中，参与调节肿瘤细胞生长、刺激细胞增殖或诱导细胞凋亡等。P2X7R通过激活多种细胞内信号通路（如JNK、HMGB1、EMT等）来调节LC细胞的功能，如促进细胞的存活、生长、侵袭、转移，并导致患者的不良预后[158]。P2X7R有望成为治疗LC的潜在靶点。

1.10.1.6 凝血酶肿瘤细胞通过EMT转化为内皮细胞，其特征是血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）。VM不仅可加速肿瘤的发展，而且增加药物诱导的耐药性。凝血酶是凝血系统的关键酶，可能促进肿瘤的发展。凝血酶通过PAR-1（vorapaxar-1）介导的NF-κB信号通路诱导VM的形成。新型凝血酶抑制剂r-水蛭素和直接凝血酶抑制物肽（direct thrombin inhibitor peptide，DTIP）可抑制皮下肿瘤中VM的形成和自发转移[159]。凝血酶可作为LC治疗的潜在靶点。

1.10.1.7 ZW10结合因子ZW10结合因子（ZWINT）基因敲除可抑制NCI H226和A549细胞的增殖，也可抑制LC细胞迁移、侵袭、凋亡和集落形成。ZWINT基因敲除后肿瘤体积减小，而ZWINT可能参与调控P53和PI3K信号通路[160]。ZWINT可能成为LC治疗的新靶点。

1.10.1.8 β-Klothoβ-Klotho在NSCLC患者血清中浓度明显低于正常人，与淋巴结转移、总生存期和无进展生存期呈负相关。过表达β-Klotho或增加外源性β-Klotho使ERK1/2、AKT和STAT3信号失活，抑制NSCLC细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡，使细胞周期阻滞于G1期和S期[161]。Β-Klotho是治疗NSCLC的潜在新靶点。

1.10.2 肺癌治疗相关的miRNA靶点

miRNA-138和miRNA-193均抑制细胞增殖、细胞周期进程以及细胞的迁移和侵袭。lncRNAUCA1（long non-coding RNA-urothelial carcinoma associated 1）作为miRNA-138和miRNA-193共同靶点调控CDK6的表达，可以逆转LC细胞的增殖、迁移和侵袭[162]。miRNA-335-5p是一种肿瘤抑制因子，在肿瘤组织中表达下调。ROCK1是miRNA-335-5p的关键下游效应因子。miRNA-335-5p可作为肿瘤抑制因子通过下调ROCK1的表达发挥调节细胞增殖和细胞周期进程的关键作用[163]。circ-FOXM1在NSCLC组织中过表达，且与淋巴结浸润、TNM分期高及预后不良密切相关。miRNA-1304-5P是circ-FOXM1的直接靶点，下调表达circ-FOXM1可显著降低miRNA-1304-5P的表达，并抑制NSCLC细胞的生长、迁移和侵袭，而异位表达circ-FOXM1则显著促进NSCLC细胞的生长、迁移和侵袭[164]。

1.10.3 肺癌治疗相关的lncRNA靶点

GATA2-AS1 RNA在GATA2启动子区域与GATA1蛋白相互作用，抑制其转录，从而抑制NSCLC细胞的增殖[165]。lncRNA NEAT1在LC细胞系中表达明显升高，敲除NEAT1可以通过miRNA-204/NUAK1轴抑制LC的生长、迁移和侵袭[166]。