血液肿瘤药物研究的新征途与展望

陈宝安

（东南大学附属中大医院血液科 骨髓增生异常综合征研究所，江苏 南京 210009）

近年来，随着对各类血液肿瘤性疾病发病机制研究的不断深入，作用于相关通路和靶点的新药也层出不穷，迎来了蓬勃发展。在此基础上，血液肿瘤的治疗方式也发生了巨大转变——由传统的放化疗逐步转变为更符合精准医学时代的免疫治疗、靶向治疗和干细胞移植治疗。淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征是最常见的、也是研究最为广泛的恶性血液肿瘤性疾病。各类单克隆抗体、免疫调节剂和信号通路抑制剂等新兴药物已展现出令人欣慰的临床疗效，显著改善了患者的长期生存率和生存质量。

本期“血液肿瘤药物研究新进展与临床应用”专题特邀国内血液病学领域的6位知名专家，给我们带来了主题鲜明、内容翔实、精彩纷呈的文献综述。6位专家们从各自研究的领域出发，分别就BTK抑制剂（BTKi）在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制及应用进展、非霍奇金淋巴瘤的新药进展、多发性骨髓瘤免疫治疗的进展、多发性骨髓瘤靶向新药研究进展、B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）蛋白抑制剂在骨髓增生异常综合征治疗中的应用进展和急性髓系白血病药物研究新进展等主题总结与评述了近年来血液肿瘤性疾病领域不断更迭的新药与新治疗方法，有助于加深对各类血液肿瘤的发病机制和药物作用靶点的理解。

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科的徐卫教授作为中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委兼淋巴瘤学组组长、江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委、江苏省抗淋巴瘤联盟主席长期致力于慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤等疾病的研究，尤其在淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的基础与临床方面成绩突出。徐卫教授为本专题撰写的《BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制及应用进展》一文，从慢性淋巴细胞白血病的肿瘤微环境与信号通路着眼，详细阐述了BTKi的结构与作用机制，并介绍了以伊布替尼为代表的BTKi对于慢性淋巴细胞白血病的疗效，还总结了现有共价BTKi的Ⅲ期临床试验数据，内容非常丰富。针对BTKi的耐药问题，徐卫教授指出，非共价BTKi在临床试验中展现出良好的治疗效果和安全性，给克服共价BTKi应用中出现的耐药和不耐受提供了新的解决方案。

南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）血液科的倪海雯教授作为江苏省抗癌协会血液肿瘤分会中西整合组组长、江苏省抗淋巴瘤专家联盟成员，在淋巴瘤领域深耕多年。倪海雯教授为本专题撰写的《非霍奇金淋巴瘤药物研究进展》一文，系统综述了目前非霍奇金淋巴瘤药物治疗的前沿热点和新技术方法。非霍奇金淋巴瘤分为B细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤。该文分别介绍了B细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤的流行病学、发病机制和目前一二线治疗方法；按照药物的作用机制和靶点分类，介绍了淋巴瘤领域中蓬勃发展的免疫检查点抑制剂、信号通路抑制剂、单克隆抗体及抗体偶联药物免疫调节剂、表观遗传调控药物和去甲基药物等新药。这些新药能够延长患者的缓解时间，极大地改善了患者的预后，尤其给复发难治非霍奇金淋巴瘤患者带来了新的希望。

免疫治疗已然成为时下肿瘤治疗的热点。在骨髓瘤领域免疫治疗发展如火如荼。同济大学附属同济医院血液科的梁爱斌教授、李萍教授在骨髓瘤研究中建树颇丰，应邀为本专题撰写了《多发性骨髓瘤免疫治疗研究进展》一文，阐述了多发性骨髓瘤的免疫治疗的各种机制，总结了单克隆抗体、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗、免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物和双特异性抗体等多种免疫治疗新药用于治疗多发性骨髓瘤的最新进展。此外，文中还介绍了溶瘤病毒治疗、癌症疫苗和造血干细胞移植等新的治疗技术。相信这些新药和新治疗技术在经过大量的临床试验验证后，将会广泛应用于多发性骨髓瘤患者的早期治疗，给广大患者带来福音。

靶向治疗也一直是多发性骨髓瘤治疗的热点。海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）血液科，全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心的杜鹃教授是多发性骨髓瘤领域的翘楚，作为国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员、亚洲骨髓瘤工作网（AMN）专家委员会成员，在多年的临床工作与教研中对多发性骨髓瘤的治疗有自己独到的见解。杜鹃教授为本专题撰写了《多发性骨髓瘤靶向新药研究进展》一文，详尽阐述了针对多发性骨髓瘤，尤其是难治复发性骨髓瘤的靶向新药。原有的靶向新药不断更新迭代，第1代蛋白酶体抑制剂（硼替佐米），第1、2代免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺）等小分子靶向药物早已成功应用于临床。新型蛋白酶体抑制剂、新型免疫调节剂、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物、Bcl-2抑制剂、XPO1抑制剂和肽偶联药等近年来取得了长足的发展。此外，细胞过继免疫治疗、CAR-T治疗、CAR-NK治疗也逐步进入临床试验，甚至是临床应用阶段。以上新的靶向药物奠定了多发性骨髓瘤靶向治疗的基础，使多发性骨髓瘤逐渐成为一种可控、可治、可防的疾病。

骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，具有高风险向急性髓系白血病转化的特点。特邀美国血液学会会员、中国老年血液学会副会长、上海交通大学附属第六人民医院血液科常春康教授，为本专题撰写了《B细胞淋巴瘤2蛋白抑制剂在骨髓增生异常综合征治疗中的应用进展》。该文以Bcl-2抑制剂在骨髓增生异常综合征（MDS）中的临床前理论基础为切入点，分析了多发性骨髓瘤中Bcl-2表达的生物学特征和髓系恶性肿瘤中Bcl-2抑制剂的临床前数据，总结了以维奈托克为代表的Bcl-2抑制剂在MDS中的临床数据。相信靶向Bcl-2凋亡机制的Bcl-2抑制剂将成为MDS治疗中具有巨大潜在治疗价值的药物。

东南大学附属中大医院血液科科主任、东南大学血液病研究所所长葛峥教授一直专注于急性白血病的基础与临床的研究，在急性髓系白血病的诊治中有很高的造诣。葛峥教授为本专题撰写的《急性髓系白血病治疗药物临床研究新进展》一文详细介绍了治疗急性髓系白血病的一系列新兴靶向药物，包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂、TP53抑制剂、Bcl-2抑制剂、SMO抑制剂、抗体偶联药物和免疫检查点药物等。这些靶向药物的出现，极大地改善了急性髓系白血病患者的疗效和生存预后，为不适合强化疗方案的患者提供了更多选择，亦可以作为造血干细胞移植的桥梁。

衷心感谢以上6位教授为本期专题栏目撰写综述，新药研发一直是血液肿瘤领域中最受瞩目的重点。免疫治疗、靶向治疗等精准治疗的进步，显著延长了患者的生存时间，提高了患者的缓解率，极大地改善了患者的预后。期待未来有更多的新药能够出现，为血液肿瘤患者带来福音！

致谢：

感谢东南大学医学院管佳恒在收集和整理资料中做出重要贡献！