非霍奇金淋巴瘤药物研究进展

陈晓丽，于慧，孔祥图，倪海雯

（南京中医药大学附属医院/江苏省中医院血液科，江苏 南京 210029）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）是一组异质性极强的淋巴系统过度增殖的肿瘤。根据不同的细胞起源NHL可进一步区分为B细胞来源、T细胞来源和自然杀伤（NK）细胞来源；根据其临床特征又可分为侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤。不同类型NHL具有不同的组织学和临床生物学特点，对治疗的要求不同[1]。20多年来，NHL治疗主要以环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisone，CHOP）方案为一线的标准治疗方案，但对于复发性难治性NHL（R/R NHL）的效果并不理想[2]。近年来随着各种新药研发的进展及各种临床试验的数据不断更新，NHL的治疗效果取得了很大的进展，本文重点介绍NHL中最为常见的几种病理亚型的药物治疗进展。

1 B细胞非霍奇金淋巴瘤

1.1 弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的NHL，约占每年新诊断的成人NHL的1/3[3]。利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）于2006年被美国食品和药品管理局（FDA）批准作为DLBCL的一线治疗方案，2/3的DLBCL患者接受标准的R-CHOP方案治疗后，可获得治愈[4]，其余患者由于对R-CHOP方案耐药或治疗反应差，而面临疾病难治或复发。近年来，FDA批准的新药polatuzumab vedotin、selinexor、tafasitamab、tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleuce等应用于DLBCL，靶向免疫检查点、肿瘤微环境、分子信号通路、表观遗传学调控、细胞免疫治疗等组成了目前DLBCL的总体治疗策略。

1.1.1 靶向CD3的双特异性抗体药物

双特异性抗体（bispecifc antibody，BsAb）为可以同时结合2个不同抗原或1个抗原不同表位的抗体。过去几十年来，有100余种BsAb应用于血液肿瘤治疗。其中，双特异性T细胞衔接器（bispecifc T cell engager，BiTE）是一种新型靶向T细胞及肿瘤抗原的BsAb，T细胞是免疫系统主要的效应细胞，在对抗肿瘤中起重要作用，BiTE通过在T细胞和肿瘤细胞之间提供一个物理连接，有效地激活静止的效应T细胞，激活T细胞的细胞杀伤潜能，介导靶细胞的裂解，消灭肿瘤细胞。几乎所有的T细胞表面均表达CD3分子，因此靶向CD3的BsAb将T细胞和肿瘤细胞表面的抗原紧密结合，更好地发挥抗肿瘤作用。目前，BiTE在复发难治血液肿瘤领域包括DLBCL的应用研究越来越广泛[5]。

CD20是一种跨膜磷蛋白，仅表达于前B细胞和成熟B细胞，CD20在95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。CD19在早期的B细胞到分化为浆细胞的阶段均表达，也是B-NHL的理想靶点。因此，针对CD20/CD3及CD19/CD3的BiTE是R/R NHL治疗的理想靶点[6]。Glofitamab（RG6026）、mosunetuzumab（Mosun）、epcoritamab以及REGN1979均已被证实对复发性难治性DLBCL（R/R DLBCL）有效的CD20/CD3 BiTE。CD19/CD3 BiTE如blinatumomab、新 一 代的CD19 半衰期延长（half-life extended，HLE）的BiTE（AMG 562）均用于R/R DLBCL的治疗。

1.1.1.1 glofitamabGlofitamab是罗氏开发的靶向CD20和CD3的BsAb，其中CD20位点使用的是二代人源化CD20单抗奥妥珠单抗的结合位点。该双抗来源于罗氏的T细胞双特异性（T-cell bispecifics，TCB）技术平台，具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点（即2∶1双抗）。相对于传统的1∶1双抗，glofitamab与B细胞表面CD20的结合性更高，采用了罗氏经典的CrossMab技术防止轻链/重链错配，同时为了防止抗体Fc段带来的抗体依赖的细胞毒作用（antibody-dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒反应（complement-dependent cytotoxicity，CDC）等效应，该抗体Fc段同样被改造以沉默Fc段功能。体外研究显示，glofitamab较其他CD20/CD3 BiTE效力更高。在Ⅰ期剂量递增临床试验（NCT03075696）中，共87例患者接受了600 μg ～25 mg glofitamab给药剂量的治疗，包括NHL 79例、滤泡性淋巴瘤（FL）8例；NHL客观缓解率（ORR）为46%，完全缓解（CR）率为29%，在高剂量组（10 ～ 25 mg给药剂量）中ORR为55%、CR率为37%，表明glofitamab治疗效果存在剂量依赖性；约50%患者具有细胞因子释放综合征（CRS）、16.7%的患者接受托珠单抗控制CRS[7]。

1.1.1.2 MosunMosun是一种全人源的IgG1 CD20/CD3 BiTE。第62届美国血液学年会（American Society of Hematology，ASH）报道了Mosun皮下注射治疗复发性难治性B-NHL（R/R B-NHL）患者的临床数据：23例患者接受了Mosun单药皮下注射治疗，其中10例为DLBCL，21 d为1个周期，每个周期的第1天给药，剂量递增采用“3+3”设计，剂量区间为1.6 ～ 20 mg；在22例疗效可评估的患者中，侵袭性NHL患者ORR达60%，CR率为20%。该研究提示Mosun皮下注射在R/R B-NHL患者中的有效性和更高的安全性，CRS发生率低、大于3级CRS很少发生。这些结果将支持继续进行剂量递增的后续研究[8]。

1.1.1.3 epcoritamabEpcoritamab是一种新型皮下注射 的 CD20/CD3 BiTE。Hutchings等[9]在2020欧洲血液学年会（European Hematology Association，EHA）上报道了低剂量epcoritamab用于R/R B-NHL治疗取得令人满意的初步研究结果，其安全性及单药有效率均较优。其后，该研究小组在第62届ASH报道了采用皮下注射剂量递增的epcoritamab在R/R B-NHL患者中的安全性和有效性。该研究纳入67例患者，其中45例为DLBCL，采用epcoritamab 1mL皮下注射，每28 d为1个周期（第1、2个周期：每周1次；第3 ～ 6个周期：每2周1次；第6个周期后：每4周1次），直至疾病进展（PD）或不能耐受。该研究结果显示，患者对epcoritamab耐受较好，未出现因不良事件（AE）而终止试验的情况。DLBCL患者中位随访时间8.3个月，18例患者epcoritamab使用剂量≥12 mg，ORR达66.7%（6例CR）；7例使用剂量≥48 mg，ORR达100%（2例CR）；4例接受过嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor-modified T，CAR-T）治疗的DLBCL患者ORR达100%[2例CR，2例部分缓解（PR）]。该研究显示了单药皮下注射epcoritamab在包括DLBCL在内的既往接受过多线治疗的R/R B-NHL中的有效率及安全性，有望在门诊进行临床治疗。

1.1.1.4 REGN1979Bannerji等[10]报道了REGN1979单药80 ～ 320 mg剂量治疗8例DLBCL，5 例达CR，其中包括2例 CAR-T治疗失败的患者。

1.1.1.5 blinatumomabCoyle等[11]在2020 ASH报道了一项Ⅱ期开放性研究，入组41例一线CD20单抗联合蒽环类药物治疗进展的患者，经历至少2次铂类为基础的挽救治疗失败的侵袭性R/R B-NHL成年患者，blinatumomab静脉滴注给药，主要研究终点为完全代谢反应（CMR）。该研究结果显示，接受治疗的41例患者12周后ORR达37%，中位总生存（mOS）时间为11.2个月（中位随访时间27.9个月），29例患者出现超过（含）3级以上AE。该研究提示，侵袭性R/R B-NHL患者接受铂类为基础的挽救治疗方案失败后，blinatumomab作为二次挽救治疗可获得持续CR，安全性可控。

1.1.1.6 CD19 HLE BiTE为了延长半衰期方便给药，新一代的CD19 HLE BiTE （如 AMG 562）半衰期达210 h,可以实现更加方便的每周给药的方式[12]。

总之，BiTE靶向CD3和B细胞表面抗原，例如CD19和CD20，展示了具有前景的有效性及可接受的副作用，尽管不如抗CD19 CAR-T细胞治疗效果，但BiTE具有更好的可及性，且不良反应可以通过停药来控制，未来可用于高危患者的一线巩固治疗。

1.1.2 免疫检查点抑制剂

免疫逃逸在DLBCL耐药中占有非常重要的作用，靶向免疫检查点的治疗在霍奇金淋巴瘤、纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳 性 的DLBCL治 疗中取得令人鼓舞的疗效[13]，然而，靶向程序性死亡受体1（PD-1）以及程序性死亡受体配体1（PD-L1）的治疗在除上述特殊类型以外的大部分DLBCL总体缓解率低，结果不理想[14]。目前开发的免疫检查点抑制剂有双亲和重靶向抗体（DART）MGD013用于协同阻断PD-1和淋巴细胞活化基因3（1ymphocyte activation gene-3，LAG-3），以及阻断CD47巨噬细胞免疫检查点的SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白（TTI-622）等新型免疫检查点抑制剂在临床试验中已显示初步的疗效，进一步的临床研究尚在进行中。

1.1.2.1 MGD013MGD013是一种含Fc片段的双特异性四价DART分子，能够同时靶向免疫检查点PD-1和LAG-3，具有维持或恢复耗竭性T细胞的功能。PD-1单抗在R/R DLBCL中取得了一定疗效。LAG-3在DLBCL患者中高表达，因此有望成为另一个有前景的治疗靶点。一项Ⅰ期开放性研究评估了MGD013在晚期实体肿瘤和血液肿瘤中的安全性、耐受性、剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学、药效学和抗肿瘤效应，扩展研究入组17例R/R DLBCL患者，中位治疗线数为2.5线，41.2%患者曾接受过CAR-T治疗，现接受MGD013 600 mg单药治疗，每2周1次。该研究结果显示，11例患者发生了AE；11例可评估疗效的患者中，1例CR，3 例PR；有疗效患者治疗前肿瘤组织切片免疫组织化学（IHC）染色结果显示，存在相对较高水平的LAG-3、PD-1和PD-L1的表达[15]。该研究提示，无论之前是否接受过CAR-T治疗，MGD013已初步显示出对R/R DLBCL患者具有抗肿瘤效应。

1.1.2.2 TTI-622TTI-622是SIRPa-IgG4-Fc融合蛋白，通过阻止CD47传递抑制性信号来增强吞噬和抗肿瘤作用。CD47也称整联素关联蛋白（IAP），是在人体中由CD47基因编码的跨膜蛋白；它属于免疫球蛋白超家族，可以与整联蛋白、血小板反应素1（TSP-1）以及信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列反应。CD47作为一种可防止巨噬细胞吞噬的信号分子，具有作为某些癌症的治疗靶点的潜力。CD47过表达是免疫逃逸发生的机制之一，是血液肿瘤的不良预后因素。与许多CD47拮抗剂不同的是，TTI-622不与人红细胞结合。Patel等[16]在2020年ASH报道了一项多中心开放Ⅰ期研究TTI-622-01，旨在评估其对R/R NHL患者的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。截至2020年7月16日，入组25例患者，其中13例为 DLBCL，剂量递增采用“3+3”设计，每周递增，剂量限制性毒性（DLI）在最初的3周剂量范围为0.05 ～ 8 mg · kg-1。该研究结果显示，12例患者发生AE，1例出现DLT和严重不良事件（SAE）；初步药代动力学结果显示单次和重复TTI-622输注后药物暴露量呈剂量依赖性增加；药效学结果显示，在剂量大于（或）等于2 mg · kg-1时输注结束后CD47受体占有率（RO）大于60%，且与低剂量相比，TTI-622剂量大于（或）等于1 mg · kg-1时CD47受体RO更高；5例患者获客观缓解，DLBCL患者中1例CR（0.8 mg · kg-1）和1例PR（4 mg · kg-1）。该研究提示，TTI-622周剂量增至4 mg · kg-1时患者耐受良好，暴露量和RO均呈剂量依赖性增加。

1.1.3 靶向信号通路抑制剂

近年来，对DLBCL发病分子机制的认识逐渐深入，基于致病驱动基因及信号传导通路的精准治疗成为该病的主要治疗策略。Schmitz等[17]将DLBCL分 成4种 亚 型（MCD、BN2、N1和EZB），Chapuy等[18]将其分为5种亚型，Wright等[19]将DLBCL分为7种分子学亚型，其中，B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）信号通路的异常多见于MCD亚型，Janus激酶/信号转导与转录激活子3（Janus kinase/signal transducer and activator of tran-ions 3，JAK/STAT3）信号通路的异常多见于ST2亚型，而核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路的异常在BN2及A53亚型中更加常见,基于以上分子学机制，针对不同信号通路的药物在DLBCL的应用更加精准。

1.1.3.1 BCL-2抑制剂B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）是一种促凋亡蛋白，在30%DLBCL中存在BCL-2过表达，与R-CHOP耐药相关，同时伴有细胞性骨髓细胞瘤病毒癌基因（cellularmyelocytomatosis viral oncogene，C-MYC）高 表 达的双表达DLBCL预后不良[20]，venetoclax（Ven）是高度选择的BCL-2抑制剂，具有潜在的克服耐药的作用[21]。Ven治疗R/R NHL的Ⅰ期首次人体研究中，纳入34名R/R DLBCL患者，单药口服ORR为18%，CR率为12%，提示Ven的耐受性良好，具有联合治疗的潜力[22]。在一项Ven联合R-CHOP方案或奥比妥珠单抗（obinutuzumab，GA101）-CHOP（G-CHOP）方案治疗56名NHL（其中包括18名DLBCL）患者的Ⅰb/Ⅱ期研究中，所有NHL的ORR为87.5%，Ven联合R-CHOP或G-CHOP的CR率分别为79.2%和78.1%[23]。一项回顾性队列研究评估了在34名NHL患者（包括13名DLBCL）中使用Ven联合化疗的作用，总体ORR和CR率分别为26%和3%，DLBCL组中位无进展生存期（PFS）为2个月[24]。

1.1.3.2 PI3K/Akt/mTOR抑制剂目前PI3K/Akt/mTOR抑制剂在R/R DLBCL中显示中等的治疗反应。PI3Kα/δ抑制剂 copanlisib（Aliqopa，BAY80-6946）有效性及安全性的Ⅱ期临床试验中，活化B细胞亚型（ABC）及生发中心亚型（GCB）R/R DLBCL的ORR分别为13.3%、31.6%；PFS分别为1.8和4.3个月，治疗相关副作用为高血压（40.3%）、腹泻（37.3%）、高钙（32.8%）[25]。在前期接受或未接受布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂的R/R DLBCL患者中给予单药PI3Kδ抑制剂口服，ORR分别为20%、25.5%[26]。Everolimus（RAD001）、emsirolimus（CCI-779）是rapamycin的衍生物，也是一种有效的、选择性口服mTOR1抑制剂。在Ⅱ期临床试验中，入组77例经三线治疗以上的R/R DLBCL，现联合利妥昔单抗和everolimus治 疗，ORR为38% （9/24）、中位缓解持续时间（DoR）为8.1个月[27]。第1代mTOR抑制剂替西罗莫司联合来那度胺治疗R/R DLBCL显示积极疗效[28]。

1.1.3.3 IRAK4抑制剂CA-4948是一种新型口服小分子白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）抑制剂，IRAK4是Toll样受体（TLR）与白细胞介素1受体（IL-1R）信号转导通路下游的关键因子。B-NHL尤其是ABC-DLBCL和华氏巨球蛋白血症（WM）与TLR/IRAK4信号通路关系密切。Nowakowski等[29]在2020ASH报道了一项Ⅰ期临床试验，纳入30例复发难治性血液肿瘤患者，其中14例为DLBCL，递增剂量采用“3+3”设计，分为7个剂量队列：50和100 mg（1次/天），50、100、200、300和400 mg（2次/天），持续单药口服，21 d为1个周期。该研究结果显示，患者对CA-4948耐受较好，50 mg、2次/天治疗后DLBCL患者肿瘤负荷减少11%；200和300 mg、2次/天治疗后，GCBDLBCL患者肿瘤负荷减少35%；400 mg、2次/天治疗后，ABC-DLBCL患者肿瘤负荷减少42%。该研究提示，CA-4948有较好的安全性、可观的药代动力学效应和初步临床疗效，IRAK4 有望作为一个新的靶点。

1.1.3.4 JAK/STAT3抑制剂活化的JAK/STAT3信号通路，包括JAK、STAT3以及IL-10受体。JAK1抑 制 剂itacitinib（INCB039110）、JAK1/2抑 制 剂ruxolitinib用于治疗R/R DLBCL的Ⅰ/Ⅱ期临床结果已有报道，300 mg、1次/天itacitinib联合parsaclisib的CITADEL-101研究显示，6例R/R DLBCL获得代谢学缓解[30]。Ruxolitinib在不适合移植或移植失败的R/R DLBCL中的中位PFS为1.8个月，OS为5个月（n= 32）[31]。一项Ⅰb期临床试验的研究结果显示，新一代STAT3 mRNA抑制剂AZD9150在R/R DLBCL中疗效有限，27例患者中2例CR，2例PR，中位DoR为10.7个月[32]。根据以上结果，JAK/STAT3抑制剂在DLBCL中疗效一般，除非新的分子指标能够更精准地指导筛选更合适的亚类。

1.1.3.5 BCR抑制剂BCR信号通路活化存在于所有的ABC-DLBCL，靶向BCR信号通路的分子靶向药物包括:脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂entospletinib、fostamatinib；BTK抑制剂ibrutinib、zanubrutinib、ARQ-531、LOXO-305、DTRMWXHS-12和acalabrutinib；蛋白激酶Cβ（PKCβ）抑制剂。SYK抑制剂entospletinib在R/R ABC-DLBCL显示有限的单药有效性[33]。第1代BTK抑制剂ibrutinib在R/R ABC-DLBCL，尤其是伴CD79b及MYD88突变的亚类中显示很好的生物学活性。Ibrutinib联合R-CHOP治疗初治非GCB亚型（non-GCB）DLBCL的随机安慰剂对照的Ⅲ期PHEONIX研究中，亚组分析显示年龄小于60岁的患者有无事件生存（EFS），PFS和OS获益，安全性可控，尤其是c-MYC和BCL-2高表达的患者[34]。13例R/R DLBCL中联合应用BTK和PIK抑制剂buparlisib，CR率为23%[35]。另外，acalabrutinib单药在21例R/R DLBCL中显示较好的疗效， 5例CR（包括1例GCB-DLBCL）[36]。BTK抑制剂与其他免疫治疗具有协同作用，如acalabrutinib联合pembrolizumab治疗R/R DLBCL（n= 31），ORR在GCB型中为27%、non-GCB型中为26%，中位DoR为6.9个月[37]。随机对照Ⅱ期临床研究采用PKCβ抑制剂enzastaurin 联合R-CHOP对比R-CHOP单独使用，中位PFS分别为36和23个月，高危组获益更为明显[38]。Ⅲ期ENGINE研究采用enzastaurin联合R-CHOP对比R-CHOP，在携带全新基因生物标志物DGM1的初治高危DLBCL受试者中有较好的有效性和安全性[39]。

1.1.3.6 核输出蛋白1抑制剂Selinexor是核输出蛋白1（XPO1）的选择性口服抑制剂，抑制XPO1可导致核聚集及重新激活肿瘤抑制蛋白如p53、p21以及拮抗肿瘤蛋白c-MYC、BCL2及BCL6。国际多中心开放标签Ⅱb期SADAL研究，入组18岁及以上病理明确为DLBCL、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分、至少接受二至五线治疗、不适合移植或移植后复发的患者，口服selinexor 60 mg每周第1、3天，直至PD或产生不可耐受的毒性，主要研究终点为OS。127例患者可评价疗效，OS率 为28%（36/127）；15例（12%）CR，21例（17%）PR；最多见的3 ～ 4级AE是血小板减少（n= 58）、中性粒细胞减少（n= 31）、贫血（n=28）、虚弱（n= 14）、低钠血症（n= 10）和恶心（n= 8）；最常见的SAE是发热（n= 9）、肺炎（n= 6）、败血症（n= 6）和无治疗相关的死亡[40]。基于该项研究，2020年6月FDA批准该药用于治疗既往至少接受过二线治疗的R/R DLBCL，包括从FL转化而来的患者。

Kasamon等[41]报道了单药selinexor用于R/R DLBCL的疗效及安全性，研究纳入了134例患者，前期经二至五线治疗，血小板下降为导致剂量调整的首要原因。

联合用药方面，selinexor联合利妥昔单抗、依托泊苷、卡铂和异环磷酰胺组成的方案（R-ICE）在侵袭性R/R B-NHL具有较好ORR[42]。在2021年的ASH会议中报道了selinexor联合利妥昔单抗、吉西他滨、顺铂、地塞米松组成的方案（R-GDP）治疗R/R B-NHL的疗效及安全性（SELINDA研究，编号：EUDRACT 2015-005612-15），selinexor与R-GDP组合的selinexor-R-GDP方案确定selinexor剂量为40 mg（第1、8和15天给药）。接受selinexor-R-GDP剂量治疗的15例DLBCL患者中，9例（60%）实现缓解[4例CMR和5例部分代谢缓解（PMR）][43]。

1.1.4 单克隆抗体与抗体偶联药物

利妥昔单抗（CD20单抗）应用于B-NHL的治疗开创了肿瘤分子靶向治疗的新纪元，新型靶向细胞表面抗原的抗体药物逐渐被开发，其结构上与膜表面抗原以非共价或共价的形式结合。另外，抗体偶联药物（ADC）brentuximab vedotin（BV）、polatuzumab vedotin（PoV）获FDA批准用于NHL治疗。

1.1.4.1 新型人源化抗CD19单抗tafasitamabSalles等[44]报道了新型人源化抗CD19单抗tafasitamab联合来那度胺的Ⅱ期临床研究，入组80例不适合自体造血干细胞移植的R/R DLBCL患者，中位随访时间为17.3个月，ORR为60%，其中CR率为43%，中位DoR为21.7个月，中位PFS为12.1个月。

1.1.4.2 新型人源化抗CD20单抗obinutuzumab经结构改造的新型 CD20 单克隆抗体奥妥珠单抗（obinutuzumab）可增强CD20抗原结合力，增强抗体依赖的细胞毒效应（ADCC），然而奥妥珠单抗联合CHOP（G-CHOP）较R-CHOP 对照在初诊DLBCL中未显示 PFS的优势，反而输注相关副作用增加[45]。

1.1.4.3 抗CD22单抗Epratuzumab为靶向CD22单抗，在复发或初治的DLBCL中均有效, 联合利妥昔单抗或R-CHOP方案治疗初治DLBCL有EFS的获益，但缺乏随访数据及Ⅲ期随机对照研究。Pinatuzumab vedotin（DCDT2980S）为 靶 向CD22的单克隆抗体偶联微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）的ADC，其单药治疗R/R DLBCL的剂量为2.4 mg · kg-1，ORR为36%，中位DoR 为3.0个月，联合利妥昔单抗治疗组与单用pinatuzumab vedotin组相比，具有更高的ORR和CR率（ORR：60%vs36%；CR率：26%vs16%）[46]。奥英妥珠单抗inotuzumab ozogamicin（CMC-544）是另一个靶向CD22的ADC，奥英妥珠单抗的抗癌活性是由于ADC与CD22表达的肿瘤细胞结合，随后ADC/CD22复合物内化，通过接头与抗体共价连接的N-乙醯基-γ-卡奇霉素二甲醯肼水解接头断裂，小分子N-乙醯基-γ-卡奇霉素可诱导双链DNA断裂，随后诱导细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。Ⅰ/Ⅱ期研究比较奥英妥珠单抗联合CD20单抗治疗R/R DLBCL的ORR为74%，Ⅲ期临床试验（NCT01232556）因疗效不优于研究者选择方案而被中断[47]。

1.1.4.4 CD19抗体偶联药物loncastuximab tesirineLoncastuximab tesirine（Lonca，ADCT-402）为靶向CD19的抗体和烷化剂的偶联物。由全人源IgG1 κ单抗通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸偶联于SG3199[一种吡咯并苯二氮䓬（PBD）二聚体细胞毒性烷基化剂]构成，当Lonca与CD19结合后，接头蛋白被蛋白酶降解并在肿瘤细胞内释放出SG3199， SG3199能够与DNA小凹槽结合，形成高细胞毒性的DNA链间交联，随后诱导肿瘤细胞死亡。一项单臂开放性Ⅱ期临床研究共纳入已接受过至少二线治疗失败的145例RR DLBCL患者，结果显示，ORR达48.3%，CR率为24.1%，DoR为10.3个月，完全缓解的患者DoR为13.4个月，大多数患者在2个治疗周期后有效，中位有效时间为41 d；双打击淋巴瘤（DHL）或“三打击”（THL）等高危肿瘤患者也显示有效及持续的缓解。该研究提示，Lonca对R/R DLBCL患者有较强的单药抗肿瘤效应[48]。

1.1.4.5 CD30抗体偶联药物brentuximab vedotinBrentuximab vedotin（BV，SGN-35）是由靶向CD30的单克隆抗体brentuximab和微管破坏剂单甲基auristatinE（MMAE）通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，主要通过靶向结合CD30+肿瘤细胞后，释放MMAE，抑制微管聚合，使G2/M期停滞并导致凋亡，以及引起“旁观者效应”杀死邻近细胞，实现精准的抗肿瘤效果。FDA 批准BV用于经典霍奇金淋巴瘤（cHL）/原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（CTCL）以及系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。BV在其他淋巴瘤伴CD30表达的肿瘤中亦有不断探索。CD30 在约14% DLBCL中表达,目前CD30表达与疗效之间的关系尚未十分明确[49]。单药 BV治疗 CD30 表达的R/R DLBCL 的ORR为44%[50]。目前认为CD30 在DLBCL中至少1% 的表达时BV具有抗肿瘤活性[51]。常规推荐进行CD30免疫组化，BV是CD30阳性R/R DLBCL的治疗选择。

1.1.4.6 CD79抗体偶联药物polatuzumab vedotinPolatuzumab vedotin（Pola）是一种靶向CD79的ADC，可以输送微管抑制剂MMAE到达CD79b表达的细胞，Pola 联合苯达莫斯汀（bendamustine）和利妥昔单抗组成的方案（BR）在R/R DLBCL 的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（GO29365）中，ORR和CR率分别为45%和40%，明显高于BR组，中位 DoR、PFS和OS 分别为12.6、9.5和 12.4个月，在各个危险分层的亚组中均显示ORR 和 CR率优于BR对照组，独立于细胞起源（COO）以及先前治疗线数[52]。扩展研究中入组了106例R/R DLBCL患者进一步证实Pola 联合 BR的疗效[53]。Liebers等[54]报道了Pola联合BR真实世界研究结果，在德国26家中心纳入105 例DLBCL患者接受国家同情用药的项目，54例患者接受Pola 作为挽救治疗，51例患者接受Pola桥接 CAR-T细胞治疗或异基因造血干细胞移植，既往平均为三线治疗，挽救治疗组最好的总体OS率为 48.1%；6个月的PFS率、OS率分别为 27.7%和49.6%，桥接治疗组51.2%接受Pola 治疗后顺利桥接到CAR-T细胞治疗，该组6个月的OS率为77.9%；Pola联合利妥昔单抗方案 OS率为40%，为不适合化疗的患者提供靶向药物联合治疗方案。

1.2 滤泡性淋巴瘤

FL是最常见的惰性B-NHL，约占NHL的20%。目前利妥昔单抗联合化疗作为一线治疗方案已取得较好的治疗效果，但晚期FL在一线化学免疫治疗后常出现复发和疾病进展。因此，对FL治疗的最新药物研究进展进行阐述，以寻找更有效、安全的治疗方案。

1.2.1 针对细胞表面抗原的单克隆抗体

1.2.1.1 奥滨尤妥珠单抗奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）是全球首个人源化糖基化修饰的Ⅱ型抗CD20单抗，与利妥昔单抗相比，具有更强的ADCC、抗体依赖性吞噬作用和细胞直接死亡作用[55]。奥滨尤妥珠单抗联合来那度胺方案已被证明在复发性难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）中具有良好的耐受性和疗效，2年PFS和OS优于既往的利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案[56]。

1.2.1.2 他法西他单抗他法西他单抗（tafasitatamab）是一种人源化抗CD19单克隆抗体，他法西他单抗作为单药治疗R/R FL也显示出较好的治疗效果，ORR为29%，CR率为6%，中位DoR为 24 个月[57]。

1.2.1.3 抗体偶联药物Ⅱ期临床试验ROMULUS评估了Pola与利妥昔单抗联合使用治疗R/R NHL的疗效，在纳入的20名FL患者中45%的患者达到CR，中位PFS为15.4个月，中位DoR为9.4个月[58]。

在一项R/R NHL的Ⅰ期研究中对Lonca进行了评估，结果表明其在FL中的ORR为78.6%[59]。

1.2.2 靶向信号通路抑制剂

1.2.2.1 PI3K抑制剂idelalisibPI3K通路位于B细胞受体（BCR）信号通路的下游，与FL的发生和发展密切相关。目前有4种 PI3K 抑制剂被批准用于R/R FL：idelalisib、 duvelisib和copanlisib用 于三线治疗，umbralisib被批准用于四线治疗。其中idelalisib是一种口服PI3Kδ抑制剂，在一项惰性R/R NHL患者的Ⅱ期临床研究中，idelalisib可使56%的FL患者有治疗反应，14%达到CR[60]。FL患者对idelalisib的治疗反应迅速且持久，中位反应时间（mTTR）为2.6个月，中位DoR为10.8个月，中位PFS为11个月[61]。

1.2.2.2 BCL-2 抑制剂 venetoclaxⅠ期临床研究显示， Ven作为单一治疗药物对5种不同类型R/R NHL均有治疗作用，ORR为38%，其中对FL的CR率为14%，中位PFS约为11个月[62]。随后的Ⅰb期CAVALLIZ临床研究中，将Ven与利妥昔单抗（Ven+R，A组）或obinutuzumab（Ven+BR，B组）和CHOP联合用于FL和DLBCL患者，在2个治疗组中，FL的ORR为83.3%，75%的患者达到CR[63]，在评估BR、Ven+R和Ven+BR在R/R FL中的安全性和有效性的Ⅱ期CONTRALTO临床研究中，联合Ven+BR与BR疗效相似，ORR分别为75%和69%[64]。

1.2.2.3 EZH2抑制剂tazemetostat 他泽美司他（tazemetostat）是一种高活性高选择性的表观遗传药物，其抑制的EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如EZH2出现异常，可能导致控制细胞增殖的基因失调。Tazemetostat主要通过抑制组蛋白3赖氨酸27（histone H3 lysine 27，H3K27）三甲基化，影响BCL-6驱动的生发中心的形成, 进而下调EZH2酶活性发挥抗肿瘤作用。Tazemetostat对具有活化突变型（MT）或野生型（WT）EZH2 的R/R FL患者具有持久的单药抗肿瘤活性。在一项99名R/R FL患者的Ⅱ期临床研究中，tazemetostat治疗结果显示MT EZH2组患者的ORR为69%，WT EZH2组患者的ORR为35%，中位PFS分别为13.8和11.1个月[65]。基于这些研究结果，FDA批准tazemetostat用于治疗EZH2突变阳性且既往接受过至少2次全身治疗的R/R FL患者，以及未接受过任何治疗的R/R FL患者。

1.2.3 双特异性抗体

Odronextamab（REGN1979）是基于全人源IgG4的BsAb，可与B细胞表面的CD20和T细胞上的CD3结合，这2种靶标均可诱导T细胞活化和细胞毒性作用。在 odronextamab用于R/R NHL的Ⅰ期临床研究中，FL患者在给药剂量≥5 mg时ORR为92.9%，其中75%达到CR的患者DoR为 8.1个月，中位PFS为12.8个月[66]。

目前Mosun正在针对R/R NHL进行的Ⅰ/Ⅰb期临床试验中，纳入62名FL患者，Mosun在该类人群中的ORR为68%，CR率为50%[67]。

1.2.4 巨噬细胞检查点抑制剂

Magrolimab是一种抗CD47单克隆抗体。在R/R NHL患者Ⅰb期临床研究中，magrolimab与利妥昔单抗联合治疗7名既往对利妥昔单抗方案治疗无效的FL患者，结果显示ORR为71%，CR率为43%，在中位随访8.1个月时，仍有91%的持续治疗反应[68]。

2 成熟NK/T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）又称成熟T细胞淋巴瘤，2017年版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴系统肿瘤分类中，PTCL 分为 23个定义明确的亚型和6个暂定亚型，其肿瘤细胞来源及发病机制均不同，是一组异质性极强的恶性淋巴细胞增殖性疾病[69]。除其中少部分呈惰性病程的亚型，如CD30阳性ALCL，其余大多数类型均呈侵袭性病程。T细胞淋巴瘤相较于B细胞淋巴瘤发病率低，且存在明显的地域差别。在北美，最常见的亚型为PTCL非特指型（PTCL NOS），其占比约为34%。PTCL NOS或结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）在亚洲人群中更多见，约占病例的20%，其中，成人T淋巴瘤病毒相关的T细胞淋巴瘤约占25%、ENKTL 约占22.4%。目前 PTCL一线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案，治疗ORR为70% ～ 80%，但 50% ～ 70% 的患者出现复发进展[70]。使用传统化疗挽救性治疗复发性难治性PTCL（R/R PTCL）的疗效较差，中位OS仅数月。近几年，新药治疗R/R PTCL取得了良好进展，不同作用机制新药的联合进一步提高了单药疗效，以BV为代表的单克隆抗体、表观遗传调控药物、免疫检查点抑制剂、信号通路抑制剂等新药的单药或联合使用在临床试验中显示出一定疗效，未来期待更好的药物组合方式以及新药和传统化疗的联合，以进一步提高疗效，现将PTCL的新药研究进展进行介绍。

2.1 单克隆抗体

2.1.1 brentuximab vedotin

部分PTCL亚型如ALCL显示CD30的高表达，临床试验结果也证实了BV在这些亚型中的良好疗效。多中心Ⅱ期临床研究SG035-0004证实了BV在sALCL中的有效性，该研究纳入了58例R/R sALCL，应用BV治疗5年ORR和CR率分别高达86%和66%，而在达到CR的这部分患者其5年OS率和PFS率分别为79%和57%；常见的不良反应为3 ～ 4级血细胞减少和1 ～ 2级感觉性周围神经病变，多数可完全消退或改善[71]。在CD30+CTCL中，BV也具有显著的疗效。Ⅲ期临床ALCANZA研究（131例）结果显示，经医师选择的治疗方案为甲氨蝶呤或贝沙罗汀的患者中，达到ORR且持续时间在4个月及其以上的占13%，而BV治疗CD30+CTCL患者中，此比例达56%（P＜0.000 1），且BV治疗延长患者的中位PFS（3.5个月vs16.7个月，P＜0.000 1）[72]。基于上述临床研究结果，美国FDA已批准BV用于治疗R/R sALCL和CD30+CTCL。此外，Ⅲ期ECHELON-2临床试验数据显示，BV+ CHOP疗效显著优于CHOP，因此FDA批准BV用于PTCL的一线治疗。

2.1.2 莫加单抗

莫加单抗（mogamulizumab）是一种人源化靶向趋化因子受体4（CCR4）的单克隆抗体，其Fc段的糖链经过去甲氧基化修饰，可增强效应细胞上Fcγ受体的结合力，从而导致更强的抗体依赖的细胞介导的ADCC活性。CCR4属于G蛋白偶联受体，在2型辅助T细胞和调节性T细胞中高表达，也在部分PTCL亚型如成人 T 细胞白血病/淋巴瘤（ATL）的肿瘤细胞中高表达。一项多中心Ⅲ期临床研究纳入38例复发的CCR4+PTCL和CTCL患者，ORR和CR率分别为35%和14%，中位随访14.2个月，中位PFS为3个月，中位OS未达到[73]。因此，莫加单抗在日本获批治疗R/R ATL以及CCR4+PTCL和CTCL。在国际性Ⅲ期临床研究（MAROVIC）中，全球61个医学中心共入组370例R/R蕈样霉菌病（MF）和Sézary综合征（SS）患者，随机分配入莫加单抗单药组和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（伏立诺他）单药组，莫加单抗组显示了更长的中位PFS（7.1个月vs3.1个月），两组3 ～ 4级不良反应率均为41%[74]。因此美国FDA批准该药用于治疗R/R CTCL。

单克隆抗体具有特定靶标，可准确杀伤肿瘤细胞，不良反应相对较少，但目前仅在特定PTCL亚型中显示出疗效。

2.2 表观遗传调控药物

表观遗传调控药物主要包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）如罗米地辛、伏立诺他、贝利司他和西达本胺，以及去甲基化药物如5氮杂胞苷等。组蛋白乙酰化和去乙酰化通过染色质修饰调节基因的表达。HDACi可诱导肿瘤细胞死亡、分化和细胞周期停滞，还可调节宿主免疫应答。

2.2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

2.2.1.1 伏立诺他伏立诺他于2006年获得FDA批准用于治疗经2个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的CTCL，这也是首个获批的HDACi。此后美国FDA相继批准了罗米地辛、贝利司他用于治疗R/R PTCL。罗米地辛通过干扰组蛋白赖氨酸残基的乙酰化抑制基因转录，反向调节染色质的结构。伏立诺他于2009年首次获得FDA批准，用于治疗至少1次全身化疗的CTCL。一项关键性、开放性的Ⅱ期临床研究纳入130名R/R PTCL患者（其中69例为PTCL-NOS）进行罗米地辛疗效研究，结果显示其ORR为25%，CR率为19%， 29%的PTCLNOS患者有治疗反应，其中14%的患者达到CR；整组患者的中位PFS为4个月，CR患者的PFS延长至18个月，OS为11.3个月；其毒副反应可控[75]。BELIFE临床研究中 129名复发或难治性PTCL患者中贝利司他的ORR为25%，持续时间为1年；该试验中超过半数的患者为PTCL-NOS，在对最近一次全身化疗耐药的患者中有16%出现了有意义的反应，尤其是在23%的PTCL-NOS患者中亦出现反应[76]。

2.2.1.2 西达本胺西达本胺（HBI-8000 或CS055）是一种选择性的含有苯甲酰胺的口服HDACi。研究表明，西达本胺的抗肿瘤效应及潜在的分子机制通过抑制细胞增殖、诱导细胞周期捕获G0/G1期、抑制AKT/mTOR、MAPK 信号通路的磷酸化、DNA损伤反应（DDR）相关信号通路发挥抗淋巴瘤作用（ATM-Chk2-p53-p21）[77]。一项真实世界的研究观察了383 例 R/R PTCL ，西达本胺单药以及联合治疗改善了血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）的OS，安全性可控，尤其是国际预后指数（international prognostic index，IPI）≥2的PTCL[78]。西达本胺对AITL及间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的ALCL较其他亚型具有更好的有效性[79]。

虽然HDACi在PTCL尤其AITL中显示了一定的疗效，但其作用机制尚不十分清楚，如何识别潜在治疗有效的患者仍有待研究。

2.2.2 去甲基化药物

5-氮杂胞苷（5-Aza）是DNA甲基转移酶抑制剂，通过逆转抑癌基因的过度甲基化发挥抗肿瘤活性[80]。Saillard等[81]研究揭示5-Aza在AITL患者具有更高的ORR（75%），对其他亚型 ORR 较低（15%），这与AITL有更高的TET2突变率有关。虽然5-Aza已广泛用于骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的治疗，但在PTCL中的研究较少，随着对PTCL分子生物学及表观遗传学的认识，未来应在更多PTCL亚型中及更大样本量的基础上进一步研究其疗效。

2.2.3 信号通路抑制剂

2.2.3.1 PI3K抑制剂PI3K是一类参与细胞内信号转导的脂质激酶，其中PI3Kδ和PI3Kγ亚型在白细胞中优先表达，能通过多条途径调节肿瘤细胞存活、增殖和分化，调节肿瘤微环境，并抑制先天性和适应性效应细胞抗肿瘤免疫。Horwitz等[82]在2018年报道duvelisib单药的Ⅰ期临床试验，纳入16例R/R PTCL和19例R/R CTCL 患者，ORR分别为50%（包括3例CR）和31.6%；体外细胞实验研究揭示，P-Akt 水平可以作为有效性的预测指标，但尚需进一步的临床验证。2019年ASH会上报告了PRIMO试验的剂量优化阶段的结果，提示初始给予较高剂量duvelisib单药可能效果更好[83]。Tenalisib是一种新型高度特异性PI3Kδ/γ抑制剂，Ⅰ/Ⅰb期临床研究应用该药治疗58例R/R PTCL和CTCL患者，ORR分别为47%和45%，中位DoR分别为6.53和3.8个月；转氨酶升高是这类药物最常见的不良反应[84]。

2.2.3.2 JAK/STAT抑制剂JAK/STAT信号通路异常激活与某些T细胞恶性肿瘤的发病机制有关。一项Ⅱ期临床研究共入组53例R/R PTCL或CTCL患者，分为JAK/STAT基因突变组、磷酸化STAT3蛋白高表达组和两者均阴性组，JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗的ORR分别为28%、31%和12%；应答者肿瘤细胞内pS6表达较低，表明PI3K/mTOR通路持续活化与ruxolitinib的耐药有关[85]。

2.2.3.3 SYK抑制剂在PTCL/CTCL肿瘤细胞中可检测到SYK的高表达，癌基因SYK可能通过介导慢性T细胞抗原受体非依赖性信号传导促进肿瘤的发生。Cerdulatinib是SYK/JAK双重抑制剂，在一项ⅡA期临床研究中入组61例R/R PTCL和37例R/R CTCL，PTCL队列中患者接受cerdulatinib治疗的ORR为35%，其中AITL患者疗效最好，ORR为55%，CR率为41%，37例R/R CTCL患者的ORR为35%，部分患者DoR超过1年，中位DoR尚在观察中[86]。

2.2.3.4 法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂（FTi）作用的靶分子是细胞信号转导通路中的Ras蛋白。Tipifarnib是选择性FTi，通过抑制Ras通路发挥抗肿瘤作用，并可下调肿瘤细胞中趋化因子12（chemokine 12，CXCL12）的分泌，CXCL12作为趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）的配体，对于维持免疫细胞的祖细胞功能至关重要。Witzig等[87]开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在考察tipifarnib在AITL和CXCL12+PTCL患者中的疗效、安全性以及生物标志物。该研究共入组23例AITL患者，8例患者的CR率为50%，ORR为75%，临床获益率100%；同时这8例患者的CXCL5（CXCR2的配体）的表达水平低，提示CXCL5可能介导对tipifarnib的耐药性。入组的50例PTCL患者中，与行标准剂量CHOP方案的亚组比较，行tipifarnib治疗的患者预后更好（中位OS时间分别为22个月vs40个月，P= 0.09）。

上述临床研究提示，检测信号通路相关基因或蛋白水平改变，可筛选出对该类药物敏感的患者，并且提示了在肿瘤细胞中多条信号通路相互作用的复杂发病机制。

2.2.4 免疫检查点抑制剂

EB病毒感染与PTCL的发病有关，EB病毒感染导致肿瘤细胞中PD-L1表达上调，并与PD-1结合抑制效应T细胞，介导肿瘤细胞的免疫逃逸。用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1可能对PTCL尤其NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）治疗有效。一项研究用抗PD-1单抗派姆单抗（pembrolizumab）治疗7例R/R NK/TCL患者，ORR达100%，其中5例达CR且中位随访6个月无进展[88]。我国的研究者重复了上述研究，结果显示7例R/R NK/TCL的ORR仅为57%，2例达CR[89]，并证明PD-1表达水平和治疗反应相关[90]。

尽管PD-1单抗在NK/TCL中疗效良好，但在其他PTCL亚型的疗效并不理想。抗PD-L1单抗CS1001不仅能阻断肿瘤细胞内PD-L1信号转导诱导肿瘤细胞凋亡，还可阻断树突状细胞的PD-L1/CD80信号转导，增强细胞毒性T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。我国研究者报告了一项多中心单臂Ⅱ期临床研究初步结果，纳入29例R/R ENKTL患者，采用CS1001治疗的ORR为40.9%，CR率为31.8%，中位随访5.55个月，中位DoR未达到，所有获得CR的患者仍处于缓解状态，3例（10.3%）发生SAE，安全性较好[91]。CS1001的长期随访结果及在PTCL其他亚型的疗效研究值得期待。

2.2.5 其他药物

普拉曲沙是一种抗叶酸药物，通过抑制二氢叶酸还原酶的生物活性，阻断核酸和某些氨基酸的生物合成，导致肿瘤细胞死亡。该药已在2009年被美国FDA批准用于R/R PTCL的治疗。在我国15个中心使用普拉曲沙治疗71例R/R PTCL患者的研究显示，ORR达52%，中位DoR为8.7个月，中位PFS和OS分别为4.8个月和18个月[92]。

Forodesine是一种嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，通过诱导T细胞凋亡有效抵抗T细胞恶性肿瘤。在美国和欧洲已停止了该药的临床开发，但在日本已被批准用于治疗R/R PTCL。CAR-T细胞治疗已在R/R B-NHL中显示了良好疗效，但在T细胞NHL（T-NHL）中应用受限，主要因为泛T细胞抗原的存在易导致T细胞发育不良和严重的免疫缺陷。最近一项Ⅰ期临床研究在R/R T-NHL中评价了靶向CD5 CAR-T的安全性和抗肿瘤活性，其中5例PTCL/CTCL患者中有2例获得CR，包括1例AITL和1例PTCL-NOS[93]。该疗法不会引起严重的T细胞发育不良，可作为桥接方案使患者获得造血干细胞移植的机会。

3 结语

综上，新型药物的不断涌现改变了NHL的整体治疗模式，改善了患者总体预后，针对抗肿瘤免疫除了 CAR-T细胞治疗以外，药物治疗方面主要有BsAb尤其是新型BiTE、免疫检查点抑制剂等；针对信号通路、特异分子靶点的小分子靶向药物及ADC等。临床试验早期以单药治疗复发难治的NHL患者，随着研究深入，有效性及安全性数据逐渐完善，逐步应用于联合治疗及一二线治疗。非化疗手段不等同于非毒性治疗，免疫治疗以及分子靶向药均有不同的毒副作用，随着新的治疗手段逐渐使用，对于其毒副作用逐渐认识，脱靶效应、药物之间的相互作用、长期治疗给患者带来的生理及经济的负担均是需要关注的方向。未来随着新型药物治疗的进展，会给越来越多的患者带来更优的治疗选择，甚至治愈的希望。