王佩娟从肾论治卵巢储备功能减退经验

褚怡中，鲁佳琳，王佩娟

(1.南京中医药大学 第三临床医学院，江苏 南京 210023；2.江苏省 中西医结合医院 妇产科，江苏 南京 210028)

卵巢储备功能减退(Diminished ovarian reserve，DOR)是指女性卵巢内正常卵泡闭锁过程加速或出生后卵子被不同机制破坏致使卵泡过早耗竭，剩余的卵母细胞数量较少或质量较低，从而导致生殖能力衰减的一种病理症状[1]。而早在1967年，卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)这一概念已被提出，指女性40岁以前出现闭经、FSH>40 U/L、雌激素水平降低，伴有不同程度的围绝经期症状。但POF已经是卵巢功能减退的终末阶段，在此阶段西医多激素替代治疗、人工受精与胚胎移植、卵巢冷冻移植和免疫治疗等，费用较高，且对患者心理生理皆有影响。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会ESHRE的“POI 处理指南”正式定义POI为“早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency)”，并且指南将FSH的诊断阈值40 U/L降为25 U/L，通过将FSH的诊断阈值向前移，达到尽早发现女性卵巢功能减退的目的。然而尽管诊断阈值前移，但临床实际中无论是POI还是POF，卵巢功能损害往往都是不可逆的，临证治疗具有较大难度，失去了早期干预的意义。国内研究表明，若不加干预，从临床储备功能下降到卵巢储备功能衰竭的过程仅需 1～6 年时间[2]。雌孕激素替代治疗是当前西医治疗卵巢储备功能减退最常用且有效的方法，但激素替代治疗远期疗效并不佳，停药后容易复发，且可能会增加子宫内膜增生、子宫内膜癌、乳腺癌、中风等相关疾病的发病危险[3]。

从卵巢早衰，到早发性卵巢功能不全，再到卵泡储备功能下降，现代医学对于卵巢功能减退的干预进一步提前，这与中医对于“上工治未病”的理念不谋而合。中医药治疗是早期干预病理性卵巢储备功能减退的重要手段，有着积极意义。王佩娟认为，在临床上出现卵巢储备功能减退且实验室指标尚未达到卵巢早衰诊断标准的病人，应根据患者的临床表现，贯彻“未病先治”思想，及早发现患者卵巢功能开始减退的信号，及时干预及治疗。

王佩娟，教授，江苏省名老中医，江苏省中医药研究院、江苏省中西医结合医院院长，妇产科主任医师，博士生导师，从事临床、科研、教学工作 30 余年，王教授曾师从上海市名中医庞泮池教授，擅长DOR、POF、多囊卵巢综合征等妇科内分泌疾病及不孕症的诊疗及相关研究，中西医结合治疗卵巢功能减退经验丰富。王教授认为DOR并非孤立的疾病，而是因肾虚，并与多种病邪夹杂致病，临床治疗应以补肾祛瘀为大法，并在此基础上加以辨证论治。现将王教授治疗卵巢储备功能减退的临床经验总结如下。

1 病因病机

卵巢储备功能减退并无具体的中医病名，归属妇科疾病“月经过少”“闭经”及“不孕”等范畴。《素问·上古天真论》记载：“女子七岁肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；三七肾气平均，故真牙生而长极；四七筋骨坚，发长极，身体壮盛；五七阳明脉衰，面始憔、发始堕；六七三阳脉衰于上，面皆憔、发始白；七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”此为女性正常生长、发育、生殖及衰退的过程，而卵巢功能减退的女子提早出现了“天癸竭，地道不通”。若肾气衰、任脉虚、太冲脉衰少、天癸竭则绝经，经断而无子。

王佩娟教授认为本病的病变部位主要在于肾，与肝、脾、心三脏关系密切。王教授认为卵巢储备功能减退究其根本原因在于肾的生理功能减退。肾在月经中起主导作用，肾为先天之本，藏精，主生殖，月经的产生是以肾气为主导，通过天癸、冲任的调节借助胞宫而体现的。若肾精不足，天癸不足，冲任空虚，胞宫失于濡养，则导致经水渐断，发为经闭。元气是人体最根本、最重要的气，《医林改错》提出：“元气既虚必不能达于血管，血管无气必停留而为瘀。”人体之元气藏于肾，肾气虚衰，则血行不畅而致瘀。肾藏精，肝藏血，肝肾同源，互生互用，肾精亏虚，母病及子，况且女子以肝为先天，血海充盈则月经自然来潮，若肝血亏虚则卵子失于滋养。肝气调达，有益于气机运行，推动月经来潮。脾胃化生气血，为后天之本，肾主藏精，为先天之本。若肾阳衰弱，火不暖土，则中焦运化无力，气血生化无源，胞宫失养。

《女科经纶》引娄全善曰：“妇人经闭，有污血凝脂胞门。”污血凝脂瘀血也，胞门者卵巢也。王教授认为瘀血是卵巢功能减退的致病因素，同时也是疾病发展过程中的致病产物[4]。女子经、带、胎、产均易耗损阴血，故女子生理特点是血分不足、气分有余。气为血帅，气行则血行，血行不畅而致血脉瘀阻．冲任失调，闭阻胞宫，故而瘀血的产生易影响卵巢功能，干扰排卵，使月经不得来潮。向悦等[5]通过分析文献发现DOR患者证型由高到低排列依次为肾虚血瘀证(38.12%)、肝肾阴虚证(23.15%)、肾虚肝郁证(20.07%)、脾肾阳虚证(8.03%)、心肾不交证(6.02%)、痰湿内阻证(4.01%)，提出肾虚是最主要的病机，血瘀是DOR的重要病机环节，临床上常与肾虚并见合而发病。

综上所述，王教授认为DOR的病位在肾，与肝、脾、心三脏关系密切。主要病机在于属于本虚标实，以肾虚为本，血瘀贯穿病程始终。

2 治疗经验

2.1 以补肾活血为治疗大纲

王教授认为肾气盛衰决定着天癸的至与竭，经过肾阴的充实，天癸形成，再通过肾阳的温煦、推动作用，天癸化赤为经血，维持“肾气-天癸-冲任-胞宫”轴之间的平衡[6]。这一理论与现代医学的“下丘脑-垂体-卵巢轴”理论一致。王教授常用经典名方左归丸、右归丸补益肾之阴阳，加鹿角胶、鳖甲黄精、枸杞子等补肾填精药。对于月经后期、畏寒肢冷、舌淡苔白等阳虚为主的患者，常佐以巴戟天、仙灵脾等温阳之品；对于有潮热烦躁、夜间盗汗、舌红、口干等阴虚表现的患者，予女贞子、墨旱莲、石斛、麦冬等养阴清热之品。王教授补肾注重阴阳互济，常佐以菟丝子、苁蓉等温润益肾，取“坎中一阳，生生不息”之意，阴中求阳，阳中求阴，阴平阳秘，则经水自调。于莎等[7]研究发现采用左归丸预处理后，肾阴虚DOR患者的基础 FSH、LH、E2均有升高，再次接受IVF-ET 治疗可获得有效胚胎的周期比率提高。丁青等[8]观察发现右归丸联合西药HRT疗法比单纯HRT疗法在改善POF患者血清激素水平和临床症状上效果更显著。

王教授临床常用补肾活血汤加减，补肾活血汤方中熟地为君，配仙灵脾、菟丝子补肾阳，温而不燥，意在阳中求阴；当归为臣，配白芍、川芎养血活血调经；知母、黄柏滋肾阴、降虚火，柴胡疏肝理气为佐使，共奏补肾活血、滋阴降火之功[9]。经闭不行，经行不畅者，王教授常加桃仁、红花行瘀而不破血；经行腹痛者，加小茴香、香附、艾叶温经止痛，或加香附、川芎、延胡索疏肝止痛；经行腰酸者，加怀牛膝、杜仲强筋骨；夜寐不安者，加茯苓、茯神、酸枣仁、龙骨宁心安神。江胜芳等[10]研究发现应用补肾活血汤治疗后，卵巢凋亡颗粒细胞数明显减少，提示补肾活血汤通过改善高雄激素血症，从而调节卵泡的募集、选择、优势化过程，最终起到促排卵的作用。王佩娟教授[11]研究发现，补肾活血汤可以通过制动应激卵巢功能减退大鼠体内的生殖激素水平和INH-ACT-FSI系统，对心理应激因素所致卵巢功能减退的小鼠起到防治作用。钟伟萍等[12]观察发现补肾活血汤能改善心理精神因素所致DOR患者的临床症状，提高患者卵巢储备功能。

2.2 周期疗法

王教授调整月经时遵循月经周期各时期气血阴阳变化规律，将女性月经周期分为行经期、经后期、经间期及经前期四期论治。行经期重阳转阴，血室大开，经血外排，治宜理气活血，通因通用，治疗上重在除旧，常用益母草、丹皮、丹参、泽兰、香附等活血理气药；经后期是奠定月经周期卵泡发育和子宫内膜增长的基础阶段，从阴阳角度而言，此阶段需要精、阴、血、水四者具备，才能达到重阴，过渡到经间期，所以经后期精阴的发育程度与月经周期的正常转化至关重要[13]。王教授经认为经后期是补益肾精、滋养胞宫的重要阶段，常用山茱萸、菟丝子、天冬、黄精、女贞子等补益肾阴之药，治疗重在恢复，促进卵泡成熟发育；“氤氲期，阳气未动，瘀血内留”，经间氤氲期为由虚至盛之转折，王教授认为治疗时应鼓动肾之阳气，疏通气血，活血化瘀，同时注意经间“见血而不止血”，以巴戟天、补骨脂、淫羊藿、仙茅等鼓动肾阳，川芎、益母草等通调气血，以达到助阳活血之功效。经前期阴充阳长，宜阴中求阳，在温肾助阳的基础上佐以补益肾阴之药，使得“阳得阴助，生化无穷”，王教授常予鹿角霜、仙灵脾、杜仲、肉苁蓉、菟丝子、桑寄生等助阳之品辅以女贞子、枸杞子等。

2.3 未病先治

“治未病”是中医核心理念，最早记载于《黄帝内经》。《素问·四气调神大论》记载：“是故圣人不治已病治未病。不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎？”唐代孙思邈在《备急千金要方》中提出：“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病。”《温热论》中叶天士提出：“先安未受邪之地。”王教授将这一理念充分融入诊疗工作中，常教导学生看诊时不可拘泥于实验室指标，应注重临床表现对医者的提示，对于出现月经量少、月经稀发等症状的患者应高度警惕卵巢功能减退，及早干预治疗。

3 验案举隅

3.1 验案一

患者赵某，女，32岁。2020 年 8 月 24 日首诊。主诉：月经异常1年余。患者15岁初潮，以往月经规则，7/30天，量中，色红，无经行腹痛。近1年月经周期延长，7/30～60 d，量中，色红，无经行腹痛。LMP 2020-06-25(黄体酮撤血)，量中，色红。2020-08-03因“停经39天”于外院就诊，外院查血HCG<0.1 mIU/mL，予黄体酮100 mg qd 口服，连续服用5天。停药后9天月经未来潮，查妇科阴道B超：子宫大小75 mm×48 mm×38 mm，EM 11 mm，提示右卵巢不均质回声，盆腔少量积液。停药12天后撤药性出血，月经来潮第2天查性激素：垂体泌乳素 314.200 μIU/mL，促黄体生成素 4.040 mIU/mL，睾酮 0.394 nmol/L ，雌二醇<18.350 pmoL/L，卵泡刺激素 14.270 mIU/mL，抗缪勒管激素<0.10 ng/mL。刻下：患者偶有乏力，纳差，寐安，二便调。舌淡胖，苔白腻，边有齿痕，脉细濡。妇检示：外阴已婚式，阴道畅，宫颈光，宫体前位，常大，质中，无压痛，双附件未见明显异常。生育史：1-0-0-1。诊断：卵巢储备功能减退，辨证：肾阳虚证，治法：温补肾阳、健脾补气，拟方：熟地黄15 g，山药15 g，山茱萸15 g，鹿角霜15 g，肉桂6 g(后下)，枸杞子15 g，杜仲15 g，当归15 g，巴戟天15 g，川芎15 g，白术15 g，茯苓15 g，炙甘草6 g。一剂两煎，水煎服，早晚温服。

二诊(2020-09-21)：患者现停经34天，乏力、纳差较前好转，二便调，纳寐可，舌淡胖，苔薄白，脉沉细。拟原方基础上加用泽兰10 g，益母草30 g。

三诊(2020-10-12)：患者现已停经55天，无特殊不适。舌淡，有齿印，苔薄白，脉细。原方不变，加用地屈孕酮(达芙通)10 mg bid，口服，连服10天。

四诊(2020-11-02)：患者近3个月口服中药治疗，LMP 2020-10-25(撤药性出血)，量中，5日净。二便调，纳寐可，舌红苔白，脉细。前方基础上去泽兰、川芎、益母草，加用仙灵脾10 g。

五诊(2020-12-21)：患者口服中药3个多月，乏力感较前明显改善，LMP 2020-12-15，量中，色暗，5日净。舌淡红，苔薄白，脉细。今月经第2天性激素检测：促黄体生成素 3.050 mIU/mL，卵泡刺激素 6.950 mIU/mL，雌二醇 164.0 pmoL/L，睾酮0.737，抗缪勒管激素0.280 ng/mL。原方基础上去肉桂、巴戟天，加鳖甲15 g(先煎)。3个月后随访，患者月经可按月自行来潮。

按：该患者月经稀发，无法自行来潮，性激素检查卵泡刺激素偏高，雌二醇、抗缪勒试管激素低于正常值，症状及实验室指标均提示其卵巢储备功能已出现减退。患者乏力纳差，面色淡白，结合舌苔脉象，辨证为肾阳虚证，以肾阳虚为本，血瘀、痰湿共同致病。王教授在临床上遇阳虚明显患者，常选用右归丸为主方，本方以温补肾阳为主，同时加入熟地、山萸肉、枸杞子、山药滋阴益肾，取“阴中求阳”之义，阴阳兼顾，肝脾肾并补。患者初诊时舌苔白腻，边有齿痕，拟右归丸加味，川芎入血分，下行血海，活血祛瘀，茯苓、白术益气化湿。二诊时患者停经34天月经未来潮，加用泽兰、益母草活血化瘀调经。三诊时患者停经55天月经仍未来潮，考虑患者抗缪勒管激素<0.10 ng/mL，近1年来月经不能自行来潮，卵巢功能已进行性衰退，为防止子宫内膜过度增生，在前方不变的基础上加用地屈孕酮促经。四诊时患者月经第7天，正值经后期，加用一味仙灵脾温补肾阳，补益肾精，滋养胞宫。五诊时，患者月经已能自行来潮，月经量中等，经色较暗，患者面色较前红润，乏力纳差明显改善，现无明显肾阳虚之象，故减去肉桂、巴戟天，加鳖甲滋阴潜阳，复查性激素提示患者FSH水平较前正常，AMH水平较前升高，卵巢功能较前恢复。3个月后随访，患者诉现月经可按月自行来潮，经量适中，无特殊不适。王教授认为，DOR的治疗是一个较慢长的过程，同时在临床治疗上应参考西医学指标，如卵巢情况、性激素检测、内膜厚度等，衷中参西，根据不同的月经周期及内膜厚度，熟练运用激素治疗与中药调理相配合，促进卵巢功能恢复。

3.2 验案二

患者吴某，女，38岁。2020年8月19日首诊，主诉：月经量少1年。患者平素月经规则，4/28-32天，量中，色红。近1年月经经量减少至以往1/2，色暗，伴经行腹痛、气促。LMP 2020-08-13，量少，色暗。今接性激素报告(2020-08-15)：促黄体生成素6.740 mIU/mL，雌二醇131.700 pmoL/L，卵泡刺激素12.720 mIU/mL，抗缪勒管激素0.277 ng/mL。刻下偶有头晕，尤以经期为甚，二便调，纳可，寐欠安，舌红苔薄白，脉细。有贫血病史10年。妇检：外阴已婚式，阴道畅，宫颈光，宫体前位，常大，质中，无压痛，附件未及异常。婚育史：1-0-2-1，剖宫产1次。诊断：卵巢储备功能减退，肾阴虚证。治法：补肾养阴、益精填髓，拟方：熟地黄10 g，生地黄10 g，白芍10 g，牡丹皮10 g，当归10 g，山药10 g，山茱萸10 g，枸杞子10 g，茯苓10 g，茯神10 g，黄柏10 g，钩藤10 g(后下)，菟丝子10 g，鳖甲10 g，鹿角霜10 g，淫羊藿10 g，柴胡6 g。

二诊(2020-09-14)：LMP 2020-09-13，患者现月经第2天，经量如前，伴经行头晕，心烦，时有心情压抑，感下腹隐痛，睡眠较前改善，二便调，纳可，舌暗红，苔薄白，脉细。拟原方加用川楝子10 g，延胡索20 g，香附6 g，川芎6 g。

三诊(2020-10-12)：LMP 2020-10-10，患者现月经第3天，有轻微痛经，量较前增多，色红，血块多。现经行头晕较前改善，二便调，纳一般，寐安。舌红，苔白，脉细。拟原方去生地黄、山药，加补骨脂10 g。

四诊(2020-11-09)：LMP 2020-11-06，患者现月经第4天，经量较前明显增多，无明显痛经，无明显经行头晕，今接性激素报告：垂体泌乳素 558.0 umoL/mL，雌二醇271.7 pmoL/L，卵泡刺激素8.23 mIU/mL，促黄体生成素 5.85 mIU/mL，抗缪勒管激素0.315 ng/mL。近期偶有烦躁，纳欠佳，小便正常，大便溏，舌红，苔薄白，脉细数。3个月后随访，患者月经经量基本正常，睡眠较前改善，现无经行腹痛、经行头晕等不适症状。

按：该患者自诉近年来工作压力大，月经量较以往明显减少，来院查性激素提示卵泡刺激素偏高，抗缪勒试管激素低于正常值。王教授结合患者临床症状、实验室指标，认为此患者卵巢储备功能出现减退，结合舌苔脉象，辨证为肾阴虚证。初诊，患者月经量少，经行腹痛，经色暗，以肾阴虚为主，血瘀为标，兼有肝郁，治疗以左归丸、补肾活血汤加减，同时加柴胡疏肝理气，茯苓、茯神宁心安神。二诊时患者为月经周期第2天，诉近期工作压力增大，经行头晕未改善，经行腹痛较前减轻，睡眠有所改善。王教授在原方基础上加用香附、川芎、川楝子、延胡索、车前草。香附主入肝经，《本草纲目》称香附为“气病之总司，女科之主帅”，香附善疏肝解郁、调经止痛、理气和中。川芎既行气又活血，善于走窜，行气中血滞，血中气滞。川楝子、延胡索合用名曰金铃子散，行气活血、理气止痛。四药配伍相辅相成，疗效显著。同时嘱患者调畅情志，注意作息，加强锻炼。三诊时患者正值月经第3天，经行头晕、腹痛均较前好转，经量较前增多，王教授观患者肾阴虚之象不显，去生地、山药，加用补骨脂，补骨脂补肾助阳，取其“阴得阳助则生化无穷”之意。四诊时患者月经第2天，经量较前明显增多，复查性激素提示卵巢功能较前恢复。3个月后随访，患者诉现经量适中，无经行腹痛、经行头晕等不适，睡眠较前改善。王教授注重对患者的心理疏导，常叮嘱患者培养良好生活习惯，保持心情舒畅，注重“生物-心理-社会医学”模式在临床上的应用。有学者研究发现，人体长时间遭受不良心理应激，介导神经内分泌系统平衡功能的相关物质表达异常，下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，会引起生殖功能应激性损害[14]。

4 结语

随着现代社会进步，DOR患者逐渐趋于年轻化，发病率逐年升高。医学界对于卵巢功能减退的定义逐步修正，将实验室指标的关口逐步前移，都是为了达到及早发现、诊断的目的，在疾病的前期进行及时干预。中医治疗对于本病有着独特优势，王佩娟教授以肾虚血瘀为根本病机，根据临床表现，将中医“治未病”理念以及对患者情绪的疏导融入治疗过程，从而改善患者卵巢功能。