葛根素治疗心脑血管疾病的研究进展

薛守宇，廉 婷，李怡琛

(西安医学院，陕西 西安 710016)

心脑血管疾病即心血管疾病和脑血管疾病，具有很高的病死率以及致残率，最常见的疾病包括脑梗死、心肌梗死以及血管痉挛等[1]。在所有心脑血管疾病患者中，60%～70%的患者伴有严重的后遗症，包括失语、瘫痪以及面部表情的改变，从而丧失独立生存的能力，严重降低患者的生活质量[2]。因此为寻找降低病死率和致残率的药物已成为目前治疗心脑血管疾病的关键问题。对于小分子化学药物来说，虽然可以发挥其药理作用以降低发病率，但是同时增加了不良反应的发生，如最常见的异常出血反应以及导致患者严重的贫血和抑郁等[3]。近年来，中医药在治疗心脑血管疾病方面逐渐发挥越来越重要的作用并且也取得了突破性的进展，活血化瘀药物已被广泛用于治疗心脑血管疾病，主要在于该类药物可以改善患者异常的血脉、血行等状况，通过活血可以改善血管阻塞、增强血管通畅度，从而保证心脑血管系统的供血量处于生理水平[4]。葛根为豆科植物野葛的干燥的根，葛根是一味常见的中药，共有11种，在我国分布广泛[5]。其性味甘、辛、凉，归脾、胃经，具有解肌退热、生津止渴、升阳止泻之功效[6]。葛根素(puerarin)是葛根的主要特有成分，对于心脑血管疾病具有一定的作用[7]。本文将对葛根素发挥保护心脑血管作用和机制作一综述。

1 葛根的化学组成

近年来，研究者通过对葛根的主要成分的研究，发现主要有以下几类物质：黄酮类，主要包括葛根素和大豆苷等；香豆素类；三萜类化合物和生物碱类化合物等。1959年，由日本科学家Yukio首次发现野葛中的黄酮类化合物——葛根素，化学名为7,4’-二羟基-8-C-β-D葡萄吡喃糖异黄酮，其8位的葡萄糖以及7, 4’位的羟基均为活性位点[8]。随后相继从该植物中分离鉴定出40多种黄酮类化合物，包括大豆苷元、大豆苷、金雀花异黄素、鹰嘴豆芽素A、染料木素苷、芒柄黄花素、芒柄花苷、3’-羟基葛根素、葛根素木糖苷、3’-甲氧基葛根素、大豆黄素 4’,7-双葡萄糖甙、葛根素芹菜糖苷、异甘草素、3’-甲氧基大豆苷元、3’-甲氧基大豆苷等[9-11]。葛根中的主要活性成分是黄酮类物质，含量最高且药理活性广泛，葛根发挥治疗心血管功效的主要成分就是黄酮类化合物，如葛根素、大豆苷元和大豆苷[12]。因此该类化合物是对抗心脑血管疾病的重要物质组成，以葛根素为代表药物。

2 葛根素对心脑血管疾病功效及其作用机制

2.1心肌保护作用 Gao等[13]在大鼠实验模型中发现，0.24 μmol/L的葛根素可增加心肌细胞甲瓒的含量并减少冠状动脉中乳酸脱氢酶的含量，该过程可被钾通道阻断剂减弱。因此推断葛根素的心肌保护作用可能与K+通道的开放关闭有关。在心肌细胞中，钙离子的超载是心肌细胞损伤的重要因素之一。在大鼠糖尿病模型中，葛根素可以显著地降低该瞬变峰幅度、缩短时程并抑制钙离子的超载，最终改善心脏功能[14]。研究也发现，葛根素可以抑制大鼠心肌细胞L型钙离子通道电流，该机制可能参与发挥抗缺血、缺氧以及心率失常[15]。葛根素可以非特异性地抑制心肌细胞膜离子的转运，从而对心律失常以及钙离子异常引起心肌细胞损伤产生保护作用。研究显示，葛根素可以通过抑制钠离子通道的开放，从而剂量依赖性地抑制大鼠心肌细胞钠离子的复流，300 μmol/L的葛根素可使钠离子稳态失衡，进而使曲线向阴极偏转15.9 mV，并延长复流时间，进而抑制Na+-Ca2+交换，减轻钙离子超载引起的心肌损伤[15]。研究显示，通过给予冠状动脉微栓塞模型大鼠葛根素治疗后，测定心脏功能、心肌组织病理学和心肌细胞凋亡指数，发现葛根素可通过降低Bax、Caspase-3凋亡信号蛋白的表达，以及上调 Bcl-2和 PI3K/Akt/GSK-3β通路相关蛋白，来减少心肌细胞凋亡，显著改善冠状动脉微栓塞后的心功能不全，起到保护心肌的作用[16]。葛根素在发挥保护心肌的过程中，不仅通过抑制兴奋离子的内流，而且还通过抑制心肌细胞发生凋亡的途径。

2.2抗心肌纤维化 在心肌梗死、心肌炎、高血压以及糖尿病性心肌病等心脏疾病的发生发展中，转变生长因子(TGF)-β1以及结缔组织生长因子(CTGF)的过表达是病程的重要因素，CTGF也是公认的治疗心肌纤维化的重要靶点[17]。研究表明，在大鼠心肌纤维化的模型中，给予葛根素治疗后，可显著减少组织中TGF-β1的过表达[18]。连续注射葛根素注射液后也可以使TGF-β1及CTGF mRNA及蛋白的表达降低，从而减轻心肌纤维化的发生[19]。PI3K/Akt信号通路在人体中参与了增殖、分化、凋亡等许多生物进程，是一条经典的信号通路。在心肌梗死大鼠中，给予葛根素治疗后发现，其可以诱导Akt/PKB发生磷酸化移位至核内，并通过产生NO而发挥扩血管的作用[20]。在心肌肥大的小鼠模型中，葛根素可以通过调控PI3K/Akt信号通路中相关蛋白的表达，显著抑制心肌细胞的凋亡以及纤维化进程[21]。因此葛根素在抗心肌纤维化的过程中很可能是通过抑制PI3/Akt通路来发挥作用。

2.3舒张局部血管的功能 动脉硬化以及冠心病、高血压都存在血管内皮系统的病变，其主要原因为NO分泌的减少导致血管舒张反应下降。血管内皮细胞分泌NO后，激活鸟苷酸环化酶引起cGMP升高，进而抑制钙离子的内流，使血管舒张[22]。在大鼠主动脉中，葛根素可以诱导产生NO，提示NO/cGMP信号系统与葛根素的血管舒张作用有关[23]。实验研究发现，100 μmol/L葛根素可以完全对抗去氧肾上腺素引起的大鼠主动脉收缩反应，该作用通过激活钾离子的释放产生，在无钙离子的溶液中，葛根素的舒张血管作用完全消失，提示葛根素可能通过影响内皮细胞钙离子的内流而发挥作用，并且在猪冠状动脉环中，葛根素可以增强硝普纳的舒血管作用，可能是通过cAMP信号通路发挥作用[24]。研究发现，给自发性高血压大鼠连续服用葛根素2个月后，检测到大鼠的收缩压和舒张压均显著下降，同时心率也显著降低，通过检测NO和cGMP的表达水平，发现其也显著降低[25]。通过临床试验发现，葛根素对缺血性中风和原发性高血压患者具有显著的疗效，采用随机、双盲实验方法，设置阳性药物组、安慰剂组以及葛根素治疗组，治疗12周后，葛根素组血压控制率显着高于安慰剂组[26]。证明葛根素不管是在动物实验还是在临床试验中，均表现出显著的控制血压作用。

2.4改善血液的功能异常 在临床试验中发现葛根素可以改善人体微循环的障碍，给予葛根素氯化钠注射液治疗急性冠脉患者，可使血浆指标显著降低，从而改善患者的血液黏度，表现为改善微循环的障碍[27]。实验研究发现，葛根素可以显著改善心力衰竭模型大鼠病变区域血管的生成[28]。因此，说明葛根素可以通过改善血浆指标和促进病变区域血管的新生来改善微循环的障碍。临床数据报告显示，葛根素可以调节血脂的异常，与空白组相比较，给予肥胖合并冠心病的患者使用葛根素治疗20 d，结果显示葛根素可以显著降低TC、TG、LDL的水平[29]。在肝损伤高血脂大鼠模型中，给予葛根素干预后可降低活性氧的含量，调节肝脏脂类物质的合成和代谢相关酶和受体，如羟甲戊二酰辅酶A还原酶和LDL受体[30]，最终使患者的异常血脂发生逆转。研究发现，给予葛根素和丹参素联合治疗可以增加小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶以及丙二醛的含量，具有显著的抗氧化活性[31]。临床实验证明，在稳定型心绞痛的患者中使用葛根素同样具有相似的结果[32]。在小鼠肝脏组织以及HepG2细胞中，葛根素也能显著降低低密度脂蛋白水平，降低胆固醇生物合成并加强胆固醇降解，同时可减少血清ROS含量，上调肝脏谷胱甘肽过氧化物酶系统活性，表现出抗氧化及降血脂的活性[33]。研究表明，葛根素可以通过抑制p38/MAPK/JNK信号通路来减弱低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞的增殖过程，说明葛根素可以作为延缓动脉粥样硬化进展的有效药物[34]。动物实验证明，丹楼片中的提取物葛根素等黄酮类物质可以通过抑制NF-κB信号通路以及激活PPARα/ABCA1信号通路，来抑制在动脉粥样硬化中巨噬细胞脂质沉积在血管内皮上[35]。相比于单用药高脂饮食(HFD)小鼠联合使用葛根素的小鼠的主动脉根部和整个主动脉横截面的动脉粥样硬化病变均显著减少，该过程可能是通过提高血管活性物质浓度, 调节血管内皮细胞功能, 促进血管的再内皮化,减少新生内膜的形成,并减弱动脉损伤部位的血管重塑,从而治疗动脉粥样硬化的发生[36]。因此葛根素在治疗心脑血管系统疾病的过程中，对于血液系统功能异常的调节发挥着至关重要的作用。

2.5抗凝血以及抑制血小板的聚集 王志利[37]采用葛根素注射液联合双抗血小板治疗80例动脉粥样硬化性心脏病患者，结果显示，与常规临床使用的抗凝药物相比，葛根素注射液可以显著降低活化血小板的比例，进而抑制血小板的聚集和血栓的形成，最终降低了心血管疾病的发生率。动物实验证明，葛根素可以显著延长血浆凝血酶原时间(PT)，并降低二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，从而改善凝血系统的紊乱，缓解血液的高凝状态[38]。

2.6抗炎作用 葛根素属于黄酮类化合物，在大多数中药中都富含黄酮类物质，该类物质最主要活性为抗炎作用。研究发现，葛根素可以改善心脑血管疾病炎症的主要作用机制为调节白细胞介素1-β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及超敏C-反应蛋白(hs-CRP)等蛋白的表达，而hs-CRP又受到其产生的IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子的调节[39]。CRP在心血管疾病发生发展的进程中发挥了至关重要的作用，并且也成为中药研究抗炎作用的热点靶点之一。临床研究表明，给予冠心病、稳定型心绞痛患者葛根素注射液后其血清中TNF-α、hs-CRP的含量显著降低，并且动脉粥样硬化的进程延缓[40]。另外动物实验研究显示，葛根素可以降低动脉粥样硬化小鼠病灶部位血清斑块内IL-1β、IL-6、TNF-α以及hs-CRP等炎症因子的含量，从而显著降低动脉粥样硬化小鼠炎症反应的发生率[41]。NF-κB是一组多向性核转录调节因子，在生物进程中主要参与炎症以及免疫反应。研究发现，在大鼠心肌纤维化模型中葛根素可以通过抑制NF-κB的表达并通过上调Bcl-2来发挥保护心肌细胞的作用[42]。葛根素还可以通过抑制NF-κB p65亚基以及血管紧张素Ⅱ的表达，来有效地减少心肌缺血再灌注模型大鼠心肌梗死的面积，降低血清肌酸激酶的含量，从而改善心肌肿胀以及炎症反应的发生[43]。因此，在心脑血管疾病的发生发展中，葛根素可以通过抑制NF-κB信号通路的表达来实现减少炎症因子的释放，从而起到防治心脑血管疾病的发生。

2.7其他药理作用 葛根素可以不同程度地降低正常大鼠和自发性高血压大鼠的血压，有研究表明葛根素可以降低代谢综合征高血压大鼠模型的血压[44]。研究人员发现，不同剂量的葛根素注射液可不同程度地降低自发性高血压大鼠血管紧张素Ⅱ受体和血管紧张素转化酶2mRNA的表达[45]。这可能是发挥其功能的机制之一，并且血管紧张素Ⅱ受体和血管紧张素转化酶2可能存在正负反馈调节机制。研究发现，葛根素在降低血糖的同时，还可以发挥改善胰岛素抵抗的药理活性，可以缓解葡萄/胰岛素耐受以及脂肪因子的表达[46]。该过程通过抑制Cb1结合蛋白通路的活性，促进GLUT4发生核位移，从而增加葡萄糖的转运，并且消除胰岛素的抵抗[47]。

3 小结与展望

目前随着全球老龄化的开始以及当代年轻人的生活习惯，社会心脑血管系统疾病的危害严重威胁着人类的身体健康。葛根素作为葛根中提取的主要单体化合物，具有保护心肌细胞、抗心肌纤维化、舒张局部血管以及改善血液功能异常等重要作用。目前研究显示，葛根素发挥抗心脑血管疾病的主要机制包括抗炎，抗氧化作用以及抑制PI3/Akt、NF-κB信号通路。但对于中药来说，其发挥作用的方式是通过多成分、多靶点协同治疗，因此对于中药的研究往往具有一定的局限性。综上，在未来的研究中需要更加深入了解疾病发生发展的过程以及寻找研究中药药理的新途径，为患者的健康提供更加严谨的治疗方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。