儿童肺炎支原体肺炎中西医结合治疗研究进展

赵晓霞，李 歆，殷 菊

(1. 北京市昌平区中医医院,北京 102200;2. 国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045)

肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP)在儿童较为常见，可占社区获得性肺炎的10%～40%[1]，部分地区可达50%以上[2]。过去认为该病主要见于年长儿，但近年发现婴幼儿也不少见。本病常年均可发病，临床起病可急可缓，症状轻重不一，主要表现为发热、咳嗽，多为中高度发热，病初多呈阵发性干咳，少数有黏痰，体征少而X射线表现多，一般病程2～4周。重症MPP可合并胸腔积液和肺不张、坏死性肺炎等。大约25%的MMP患者可合并其他系统表现。MPP的治疗首选大环内酯类抗菌药物，但是近年来，随着重症及难治性MPP的增多，大环内酯类抗菌药物耐药及用药方案等问题受到广泛关注的同时，个体化的中医治疗在临床上的应用逐渐增多。国内多中心研究证实，中药联合阿奇霉素治疗儿童MP下呼吸道感染疗效优于单纯西药治疗[1]。现将近年临床上用中西医结合治疗MPP的研究进展综述如下。

1 MPP西医治疗

1.1西医抗感染及对症治疗 MP缺乏细胞壁，对作用于细胞壁合成的抗菌药物天然耐药，目前MP感染的治疗，西医首选大环内酯类，但是由于耐药MPP、重症MPP以及难治性MPP的增多，大环内酯类抗菌药物临床疗效欠佳。根据体重及血清谷丙转氨酶水平，基于发展药代动力学-药效学模型模拟构建的阿奇霉素个体化最佳给药方案正在探索之中[3]。对于8岁以上儿童，可用四环素类，如米诺环素、多西环素等，对于骨骼发育成熟的青少年或不能耐受大环内酯类的6个月以上儿童可选用氟喹诺酮类作为二线药物，如左氧氟沙星等[4]。重症及难治性MPP在调整抗菌药物的同时，可考虑联合糖皮质激素、支气管镜灌洗及免疫治疗等[5]。

1.2西医治疗优势及难点

1.2.1西医治疗优势 ①治疗MPP大环内酯类药物为首选，阿奇霉素为常见的大环内酯类药物，衍生于红霉素，其组织分布能力和半衰期优于红霉素，具有更高的稳定性[6]，少量给药后，组织渗透力强，血药浓度高，安全性相对较高，口服剂口感好，每日口服1次，频率少，患儿易接受，而且药物保存及携带方便；输液剂阿奇霉素对MPP疗效确切，作用快、直接杀灭或抑制MP。②非大环内酯类药物、四环素类药物作用于MP核糖体30S亚基，可抑制蛋白质合成的肽链延长。氟喹诺酮类抗生素与MP的DNA解旋酶和拓扑异构酶发生交替作用，可干扰和抑制蛋白质合成。临床研究证实四环素类、氟喹诺酮类对MP抑菌活性临床疗效肯定。③对难治性、重症MPP及时应用糖皮质激素、免疫疗法及支气管镜的干预治疗有助于病情的及时控制和好转[7]。激素联合阿奇霉素能有效缓解症状，改善血清炎性因子水平及免疫功能[8]。丙种球蛋白注射用于治疗重症病例并发高细胞因子血症，或者合并中枢神经系统病变、免疫性溶血性疾病等自身免疫性疾病，对存在激素禁忌或对其治疗无反应者，可抑制机体超强的免疫炎性反应[9]。软式支气管镜的治疗通过局部灌洗通畅呼吸道，结合异物钳或活检钳、细胞毛刷等，能清除下呼吸道分泌物与痰栓，及时解除呼吸道阻塞，缓解症状，促进肺复张，对黏膜肉芽增生、呼吸道狭窄、管壁纤维化等不可逆的支气管闭塞，可采用支气管镜下球囊扩张、冷冻[7]等治疗都取得很好临床效果。此外，通过对肺泡灌洗液进行培养、药敏及肺炎支原体核酸耐药基因检测，能进一步指导临床合理选用敏感抗生素治疗[10]。

1.2.2西医治疗难点 ①支原体肺炎临床症状体征消除较慢，特别是耐药MPP的出现，阿奇霉素治疗效果欠佳，在加上频繁出现的胃肠道不良反应，病程延长，以及症状控制不佳重症MPP、难治性MPP的增多，肝功损伤等各种并发症的出现使临床治疗带来很大困难。②由于小儿各脏器功能发育不全使用药局限，8岁以下儿童禁用四环素类，如米诺环素、多西环素等，可引起牙釉质发育不良、骨生长抑制等不良反应；对于大环内酯类药耐药的，小于8岁的小儿目前尚无理想的抗生素选择，氟喹诺酮类药物有一定的疗效，但有儿童软骨发育障碍的不良反应发生的可能性，仅是“无药可用”情况下的选择[11]。③难治性、重症MPP糖皮质激素应用多篇文献报道可缩短大环内酯类药物治疗耐药MPP的疗程，但无法减少患儿的肺外并发症的发生[12]，且文献报道指出糖皮质激素甚至吸入用药对儿童的影响，如下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响以及对于儿童身高等的不良影响[13]，所以应警惕激素治疗带来的不良反应，激素运用的指征、时机，尤其是剂量和疗程的深入研究规范也亟待解决。丙种球蛋白价格昂贵，无形中增加了患者家属的负担，且为血液制品，存在风险，目前免疫调节最佳时机尚存争议。④支气管镜这项技术要求操作者严格掌握指征，技术娴熟条件要求高，要求操作者能够及时处理可能出现的各种并发症，还需考虑大多数炎症病变的可逆性及支气管镜是介入性治疗，为侵入损伤性，需权衡利弊，基层医院的技术能力条件有限，该项技术在临床基层不能广泛使用，具有一定的局限性。

2 MPP中医治疗

2.1中医辨证施治 中医古籍上并无支原体肺炎的记载，病名“肺炎喘嗽”首见于清代谢玉琼的《麻科活人全书》，小儿MPP属于“肺炎喘嗽”范畴[14]，辨证施治是其重点。现临床多以国家中医药管理局发布的《中医病证标准诊断疗效标准·中医儿科病证诊断疗效标准》或《中医儿科学》教材为依据，主要证型有风寒郁肺、风热闭肺、痰热闭肺、毒热闭肺、阴虚肺热、肺脾气虚。辨证为心阳虚衰，邪陷厥阴。其中各种证型中仍以痰热闭肺证(75.83%)为主，风热闭肺证次之[15]。由于该肺炎临床特点病程时间相对长，肺外并发症多，导致辨证分型多种多样。临床上还有根据患儿具体表现及体质辨证为肝火犯肺证、痰湿郁肺证、肺阴亏虚证、肺气亏虚证等各种证型，也有根据病因病机痰、瘀、热、毒、风、虚等方面入手进行辨证论治，运用化瘀通络法、活血化瘀法、疏肝活络法、清热解毒法、扶正补虚等各种病机治法。还有专家早在2006年通过大样本多中心协作方式，提出不同地域肺炎证型各有不同的特点：王雪峰等[16]分析出肺炎中后期南方与北方虚证分布差异明显，北方以阴虚肺热证多见，治疗上注意滋养肺阴，酌加滋阴润肺药物，南方因地区气候潮湿，湿易困脾，以肺脾气虚证居多，在治疗时应注意健脾益气，加用健脾祛湿药物。而王雪峰等[17]根据MPP的流行病学特点与风温发病相似，临床特征表现病程长而缠绵与邪伏肺络的致病过程相同等角度，论述了MPP与中医风温伏肺证的相关性，并确立了新的清肺透邪之法辨证支原体肺炎，方中选用桑白皮、黄芩清肺，石膏、麻黄开闭透邪泻热，麦冬清肺生津，虎杖通络，杏仁苏子降气，桔梗载诸药上行为使，方中清透清润并用，透邪与通络并举共同发挥作用，临床疗效颇丰。

2.2中医治疗优势及不足

2.2.1中医治疗优势 中医药是祖国的医学，对儿童MPP的治疗根据辨证分型，因人因时因地而异，综合调整，调理脏腑功能，恢复阴阳平衡为基本原则。国内早在20世纪70年代即开始将中医药用于MP感染的研究，认为中医药在防治MPP方面具有一定的优势[5]。中药药性温和，在治疗患儿MPP时主要优势为：①根据患儿自身临床表现，体质特点，整体观念，辨证施治的思维方式对患儿针对性个体性治疗；②有效地缓解临床症状，减少西药带来的胃肠道刺激等不适反应；③不良反应较少，与西药联合使用时，可产生协同作用，减少西药的用量，从而减少相应的不良反应，缩短疾病的病程，减少患儿及家属的经济负担；④对疾病的并发症有一定的治疗及预防作用，并且可逆转某些脏器器官的损害；⑤中药资源丰富，品种多，而且单味药本身就含有多种成分并具有多种药理作用，李曼如等[18]根据中药的药性、药味、归经频次频率分析，总结出治疗儿童肺炎支原体肺炎的高效中药，其中核心药有麻黄、杏仁、黄芩、桔梗、石膏、鱼腥草、桑白皮、法半夏、百部、陈皮、金银花、连翘、川贝、紫苏子、甘草等，展示了中药的优势；⑥中药不仅有内治法，还有多种多样临床实施方便的特色外治方法：外治方法历史悠久，因其作用迅速，可直达病所，使用安全，毒副作用相对较小。小儿推拿、穴位贴敷、灌肠、闪罐拔罐等已是现代临床常用的治疗手段，而针灸、水浴、穴位注射、刮痧、经皮治疗等方法，因临床实施相对较少应用也在不断研究摸索发展中。

2.2.2中医治疗不足 中医的不足表现在：①临床上缺乏儿童多中心、大样本研究的规范支原体肺炎的中医证型、治疗及疗效评定标准；②某些中药的不良反应缺乏临床大规模试验的研究，作用机制尚不完全清楚；③重症MPP和有多种合并症的难治性MPP中药救治临床研究相对少文献报道少；④中药口感欠佳，有的患儿难以坚持服药，且中药的汤剂不易保存及携带。

3 中西医结合治疗优势

中西医结合治疗是目前患儿及家属和现代学者越来越共同认可的一种治疗方式，西药与中药的联合运用可克服西药、中药各自的不足缺点，临床疗效明显，能改善疾病整体情况，缩短疗程，减少并发症发生率，对患儿机体的免疫功能、凝血作用、肺功能、肝功能、炎症因子等方面都有更好的积极的疗效。

3.1西医治疗与中医内治法结合

3.1.1中药汤剂与西药结合治疗 中西药结合治疗MPP具有较好的临床疗效。边志斌[19]在阿奇霉素静脉滴注、止咳平喘、吸痰等西医治疗基础上加用自拟中药汤剂桑桔白曲散治疗MPP患儿，以解表宣肺、化痰止咳，结果观察组临床疗效明显优于对照组，且在X射线吸收时间、咳嗽、肺部湿啰音消失时间等方面均明显短于对照组，而且治疗后观察组患者用力肺活量(FVC)、最大呼气流速值(PEF)、第一秒用力呼气容积(FEV1)等肺功能指标改善程度均明显优于对照组。苟小军等[20]采用院内制剂麻杏清肺平喘口服液(清热开肺，化痰止咳)联合阿奇霉素治疗MPP患儿，与对照组西药阿奇霉素静滴及止咳对症西医治疗对比，治疗组治疗总有效率为90.32%，高于对照组的84．85%，发热、口渴、呕吐、腹痛症状和大便性状改善情况明显优于对照组。赵庆鹏等[21]选取支原体肺炎并肺不张辨证为“痰热闭肺”的患儿，采用解毒利肺汤联合抗生素阿奇霉素、支气管镜灌洗等西医治疗，结果治疗组显效率高于对照组，住院时间短于对照组。

3.1.2中药注射液与西药结合治疗 黄芪注射液在治疗小儿肺炎中的效果显著，黄芪注射液主要以黄芪为主，其甘温无毒性，含有黄酮类、皂苷类及多糖等多种有效成分，具有益气养元、扶正祛邪、健脾利湿的功效，桂红等[22]用黄芪注射液联合阿奇霉素治疗小儿支原体肺炎，结果显示黄芪注射液联合阿奇霉素治疗MPP能有效改善患儿肺功能，较快改善患儿临床症状，缩短住院时间。马韩铮等[23]评价复方丹参注射液辅助治疗小儿支原体肺炎的临床疗效，检索中外数据库，收集所有关于复方丹参注射液辅助治疗小儿支原体肺炎的随机对照试验，进行筛选评价和资料提取，用RevMan5.3软件进行Meta分析，结果显示治疗效果总有效率、退热时间、咳嗽好转时间、X线阴影消失时间等临床疗效均优于常规治疗。

3.2西医治疗与中医外治法结合

3.2.1西医治疗与推拿结合疗法 中医推拿是一种与中医脏腑、经络学说及现代解剖病理诊断相结合的治疗方法。其通过揉、推等手法作用于小儿体表的相应部位，以期达到疏通经络、增强免疫等功效。一般6岁以下特别是3岁以下的婴幼儿效果更佳。田沁等[24]在阿奇霉素治疗基础上联合推拿治疗MPP患儿，患儿取卧位，用左手运内八卦，清肝经，肺经均150次，再运内八卦100次，推揉膻中，分推坎宫均150次，1次/d，2周为1个疗程，连续治疗3个疗程，结果显示推拿可降低患儿炎性因子表达，提高机体免疫力。郑雪玲[25]采用阿奇霉素联合小儿推拿治疗婴幼儿肺炎支原体肺炎，清肺经，天河水，退六腑，推三关，按揉天突，乳旁，乳根穴，运内八卦推揉膻中穴，分推肺俞穴清心经，清大肠，推涌泉，按风池掐揉二扇门及捏积等。结果观察组总有效率为95.8%，明显高于对照组的83.3%，治愈时间明显短于对照组。

3.2.2西医治疗与穴位贴敷结合 药物敷贴治法由来已久，在《五十二病方》中即有提及，先多用于治疗外科疾病，后经过各朝各代医家发挥发展，临床施治多结合经络俞穴理论[26]。相当于透皮给药，适用于MPP肺部啰音较多及肺部片影难以吸收的患儿。熊燕[27]将小儿MPP中医辨证分型为实热型(风热闭肺型、痰热闭肺型)患者在西医治疗基础上辅以穴位贴敷治疗，所选穴位有天突、膻中、肺俞、大椎、涌泉及阿是穴(肺部啰音最明显处)，伴有喘息加双侧定喘，结果治疗组总有效率为97.14%，明显高于对照组的85.71%。王莹等[28]将MPP患儿155例随机分为3组，即西医治疗组、中西医(阿奇霉素加穴位贴敷组)结合治疗组，单纯中医穴位贴敷治疗组，敷贴药物由沙参、枇杷叶、麦冬等成分组成，摊好膏药敷在两侧肺俞穴及听诊肺部啰音最明显处或手太阴肺经腧穴。结果中西医结合治疗组咳嗽消退时间及退热时间较其他2组明显缩短。

3.2.3西医治疗与灌肠结合 灌肠疗法符合中医理论“肺与大肠相表里”之旨，药物灌肠吸收快，可避免药物对胃肠道及肝脏的影响。王从礼等[29]运用自制药抗支一号及顿咳散等制剂对MPP患者进行灌肠给药治疗，通过近半年的观察，观察组临床疗效明显优于对照组(P<0.01)。王亚雷等[30]将辨证为风寒闭肺的支原体肺炎患儿用华盖散煎剂直肠推入法灌肠配合西医治疗，结果治疗组总有效率为95.56%，明显高于对照组的80.00%，且咳嗽消失、体温正常、肺部体征及影像吸收时间均短于对照组。华盖散来源于宋代《太平惠民和剂局方》，本方具有宣肺散寒、去痰理气、止喘平喘之功效，可恢复肺脏正常宣降功能。

3.3西医治疗与中医内治外治综合治疗 综合治疗MPP患儿已成现代趋势，疗效显著，在临床上得到进一步证实。姜之炎等[31]在西医治疗的同时，结合中医内服外治方法治疗MPP，辨证“风热闭肺”者用清肺通络方，“痰热闭肺”者用清肺涤痰方，结合中药外治“细芥敷贴粉”(细辛、白芥子、延胡索、甘遂、花椒、干姜)，结果中西医组痊愈率、显效率、有效率明显高于西医组。徐方蔚等[32]在西医治疗上实施罐药综合治疗MPP，予中药蒿芩麻杏石甘汤口服，体温正常48 h后加用背部闪罐及拔罐，结果治疗组主要症状愈显率为92%，明显高于对照组的82%。治疗组治疗后凝血酶原时间、凝血酶原活动度及D-二聚体改善程度优于对照组。马秀英等[33]采用中药清肺保元汤口服加穴位敷贴(延胡索、细辛、黄芩、大黄、白芥子适量，研粉蜂蜜调匀外敷风门穴、大椎穴。)加外敷方(黄柏、黄芩、黄连、薄荷、大黄、桃仁，烘干研磨蜂蜜调匀敷贴于患者胸部)加西医综合治疗MPP。结果研究组总有效率为97.1%，明显高于单纯西医治疗组总有效率87.7%，治疗后研究组血清CRP、PCT水平明显低于对照组，疗程短于对照组。

4 中药作用机制临床实验研究

现代的临床医生通过临床实践肯定了中西医结合治疗MPP的疗效，也同时关注用西医的多种手段去研究中药的作用机制。中药抗MP感染的机制研究目前临床主要侧重于MPP的发病机制，包括直接抑制MP、提高机体免疫力、保护上皮细胞、促进损伤修复等[34]。岑凯莹等[35]通过建立MPP BALB/C小鼠模型，观察中药鱼腥草、地龙、桑白皮提取物对MP感染小鼠模型血清中的干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-6(IL-6)表达水平的影响。结果表明各中药提取物均可减轻MP感染小儿的炎症反应程度，作用机制可能与下调IFN-γ和IL-6的表达水平，抑制过度免疫有关。鲁憬莉等[36]基于网络药理学方法探讨芩百清肺浓缩丸治疗MPP的作用机制：通过数据库获得芩百清肺浓缩丸的入血活性成分；通过生物信息数据库Genecards获取MPP相关基因等一系列操作，影响B细胞受体、T细胞受体、Toll样受体、TNF、NF-κB以及MAPK等免疫、炎症通路发挥治疗MPP的作用。得出芩百清肺浓缩丸可能主要通过调节免疫功能、抑制炎症反应来发挥对MPP的治疗作用的结论。

5 中西医结合治疗展望

MPP为一种发病率较高的社区获得性肺炎，严重影响儿童健康。临床上随着耐药性菌株的增多，难治性及重症MPP病例逐渐增多，使得临床上的治疗面临着巨大挑战。MPP的规范治疗，强调足剂量和足疗程，而近年来越来越重视抗菌药物的个体化应用。我国的中医诊疗自始即注重个体化的辨证，内治法局部与整体兼顾，组方用药灵活，随证治之，可减少西药的不良反应，缩短疾病疗程；加上中医的外治法，不同年龄的小儿，不同体质、不同病情的小儿选用不同的外治方法，对内治法是一个重要的补充，所以中西医结合治疗是有效且可行的治疗策略。西医、中医对不同患者进行个体化分析，制定个体化中西医结合的治疗方案，有利于达到对患者身体的最大优效量化。未来，需要继续深入开展中医治疗MPP的临床循证研究，进一步探讨中医药治疗的机制，制定中西医结合诊疗规范是必要的。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。