微乳作为经皮给药载体在皮肤病治疗方面的应用进展

郭宜城，付志媛，李小兰

1.江西省皮肤病专科医院，江西 南昌 330001；2.江西省皮肤病临床医学研究中心，江西 南昌 330001

经皮给药是通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径［1-2］，具有避免首过效应、无痛无创、给药方便、血药浓度稳定、给药可控等优点［3］。皮肤最外层为厚度15～20 μm 由角蛋白填充细胞组成的角质层，这些细胞被脂质基质覆盖，保护皮肤免受物理和化学侵蚀，也是药物经皮吸收最主要的屏障［4］。

微乳是将水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂按特定比例混合后自然形成的，具有各向同性、透明或半透明、热力学稳定的油-水分散体系和黏度低的特点［5］。微乳作为经皮给药载体，具有乳剂的一般特性，同时可提高药物的稳定性、促进难溶或皮肤渗透能力差的药物穿透皮肤角质层［6］，增强药物的经皮渗透，提高药物的生物利用度［7-10］。

近年来，微乳作为经皮给药的载体在皮肤病的治疗方面取得较大的进展，在寻常痤疮、真菌感染、银屑病等多种皮肤类疾病方面具有较好的应用，本研究就微乳作为给药载体在治疗皮肤病方面的应用做一综述。

1 微乳的配方组成

微乳的组成部分包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂，各成分具有较好的生物相容性且无毒。

1.1 油相成分

油相分子的大小和烷基链的长度对乳剂的生成都有很大的影响。理论上，油相碳氢链越长对脂溶性药物溶解度就越大，但烷基链过长嵌入表面活性剂分子内部的难度加大，不利于微乳的生成和稳定；而短链油相则更容易穿透界面膜，提高渗透度，但有效成分的溶解度相对较低。因此，应综合考虑溶解度和成乳的难易程度来选择合适的油相。常用的油相有肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、月桂酸甲基/乙基酯、二甘醇单乙醚等。

1.2 表面活性剂

表面活性剂是微乳的重要组成部分，在水相和油相间形成界面膜，可降低界面张力，促成微乳的形成。常用的有山梨糖醇单油酸酯(司盘类)、聚氧乙烯类表面活性剂（苄泽类和吐温类）、卵磷脂等；亲水亲油平衡值（HLB）4～7 的表面活性剂利于W/O型微乳的制备，HLB8～18 的表面活性剂易形成O/W型微乳体系。

1.3 助表面活性剂

助表面活性剂可改变表面活性剂的表面活性及亲水亲油平衡性，参与形成胶束，调整水和油的极性，同时降低界面张力，为界面膜提供了足够的弹性，从而获得了不同的曲率，这些曲率有助于微乳的形成［11］。常用的助表面活性剂为短链醇如乙醇、丙二醇、聚乙二醇（PEG）等。

2 微乳作为药物载体在皮肤病治疗上的应用

2.1 寻常痤疮

寻常痤疮是皮肤的常见慢性炎性疾病，临床特征包括脂溢性病变，非炎性病变，炎性病变以及各种程度的瘢痕［12］。常用的方法有局部用药如过氧苯甲酰、维甲酸、红霉素等；系统治疗如口服四环素、孕激素及异维A 酸等。Gull 等［13］研究说明肉桂醛（CA）和小碱氯化物（BER）的复方治疗寻常痤疮的方法，制备以丁香油为油相，卡波姆940 为凝胶基质，载药1% CA 和0.22% BER 组成的微乳凝胶剂（CA-BER-ME-Gel），体外皮肤渗透试验表明，其8 h 药物累积渗透率达到68.34%±4.00%，显著高于常规凝胶剂的27.14%±2.42%，表现出更好的疗效。

2.2 真菌感染

真菌感染是由皮肤癣菌、白色念珠菌、马拉色菌属等引起的皮肤疾病［14］，常用抗真菌药物有多烯类、唑类、棘白菌素类和丙烯胺类等［15］。Amra等［16］开发的2%酮康唑微乳凝胶，以黑藻油作为渗透促进剂。处方组成为54.97%的Capryol∶黑藻油（2∶1），36.07%的二乙二醇单乙基醚∶丙二醇（2∶1）及7.13%的水，体外抗真菌活性试验结果表明，与安慰剂和市售酮康唑制剂相比，2%酮康唑微乳液凝胶对白色念珠菌和黑曲霉的抑菌效果最好。

2.3 带状疱疹

带状疱疹是由背根或脑神经的神经节中潜伏的水痘带状疱疹病毒重新激活而引起的一种疼痛性（PHN）皮疹［17］。Zhu 等［18］制备了以油酸（5%）为油相、聚氧乙烯蓖麻油EL（20%）为乳化剂、乙醇（30%）为助乳化剂和水（45%）的喷昔洛韦微乳水凝胶（MBH）。体外渗透实验表明其12 h 累积渗透量约为市售乳膏的2.5 倍，微乳剂型可显著提高药物的透皮性能。

2.4 特应性皮炎

特应性皮炎（AD）是一种炎症性皮肤病，在全球影响着多达25% 的儿童和2%～3% 的成年人［19］。他克莫司（FK506）是用于AD治疗的有效药物，由于渗透性差及外用于皮肤后出现短暂的刺激等副作用，使其在使用过程存在一定的限制。Wang 等［20］开发了以薄荷脑-樟脑共晶混合物（MCE）为油相的FK506 微乳给药系统（K506 MCEME）。体外渗透试验中FK506 MCEME 24 h 累积渗透量为（4.39±0.54）μg/cm2与市售0.01% FK506 软膏差异无统计学意义，但其皮肤滞留量为（3.69±0.47）μg/cm2，显著高于后者的（2.41±0.29）μg/cm2。

2.5 银屑病

银屑病是一种常见的具有多基因遗传的、慢性的、免疫介导的炎症性皮肤病。环孢素在银屑病的治疗方面具有良好的效果，但环孢素的水溶性差，是配制治疗银屑病外用制剂的限制因素［21］。

Pandey 等［22］制备了环孢素微乳凝胶剂，粒径为（13.05±3.01）nm～（21.14±7.76）nm、黏度240～373 cp、ζ 电位（-11.9±4.5）mV～（-20.4±6.7）mV、pH 5.43～5.76。通过对比环孢素混悬剂、环孢素微乳液及环孢素微乳凝胶三个剂型的体外渗透试验，结果显示悬浮液24 h 的渗透率小于5%，而微乳液为24.31%±1.20%，极大地提高了透皮渗透率，微乳凝胶的24 h 渗透率为14.71%±0.31%，推测是由于凝胶的黏度高，药物释放有所延迟。

Guo 等［23］研究团队也开发了一种丹酚酸B 微乳制剂，6 h 累积渗透量为（2 411.23± 877.94）ng/cm2，是其乙醇溶液的7.9 倍，可显著提高丹酚酸B 的渗透能力，对模型银屑病小鼠有良好的治疗效果。

2.6 其他皮肤类疾病

白癜风是一种获得性的以局部或全身多发色素脱失斑为特征的皮肤疾病，全球发病率约为0.5%～1%［24］。Quintão 等［25］将南美洲特有的桑科植物Brosimum gaudichaudii的乙醇提取物制备为微乳，相对于对照组，微乳液组可将有毒成分香柠檬素和补骨脂素的渗透量分别减少了90%和80%，显著减少了香柠檬素和补骨脂素通过皮肤渗透到体内的浓度，降低毒性。另外，在放射纤维化综合征（RFS）的应用方面，韩桂香等［26］制备的姜黄素微乳凝胶剂，在减小真皮厚度，降低血清羟脯氨酸含量，降低TGF-B、MMP-9 及COLI 表达等方面均优于传统的凝胶剂型制剂。这一结果在另一项临床研究中也得到佐证，实验者研究了40例姜黄素微乳凝胶给药组和相同病例数量的积雪苷酸软膏对照组治疗RFS 的有效率，结果微乳凝胶剂型的总有效率92.5%高于对照组的77.5%（P＜0.05）［27］。通过微乳化技术制备的过敏原直接靶向到特定的抗原呈递细胞并建立免疫耐受性，对于过敏性疾病的脱敏治疗起到极大的作用［28］。

3 展望

微乳技术的发展为经皮给药提供了良好的载体，可在一定程度上克服药物性质造成的用药限制［29］。皮肤病主要发病部位为皮肤及其附属器，通过微乳经皮给药方式给药可以提供更高的局部药物浓度，增加作用疗效，同时减少全身给药带来的不良反应。

微乳在油相的选择上，除传统的烷基链类外，玫瑰精油、茉莉花精油、柠檬油等含萜类［30-32］，具有增强渗透作用的精油也可以作为很好的选择。微乳组分中大量的表面活性剂和助表面活性剂潜在的毒性和刺激性限制了其适用性。有研究开发了不含助表面活性剂及使用少量表面活性剂的利多卡因微乳经皮给药制剂，保证高渗透量的同时，具有很好的安全性［33］。

随着新型辅料的开发、组分选择和优化研究的加深及剂型间的融合（微乳联合微针、贴剂、胶囊、凝胶等），微乳的应用将会得到大大的拓宽，为皮肤病的治疗提供更好的选择。